909例结核病患者一线抗结核药物血药浓度监测结果分析

对象和方法

一、研究对象

选取2010年1月至2016年11月于首都医科大学附属北京胸科医院住院并进行一线抗结核药物血药浓度测定者作为研究对象，共909例；其中，服用INH者909例，服用EMB者783例，服用PZA者587例，服用RFP者503例。患者服药剂量：INH 300 mg/d、RFP 450 mg/d或600 mg/d、PZA 1500 mg/d、EMB 750 mg/d。研究对象均连续服药7 d及以上，采取手工检索电子病历的方法收集其性别、年龄、是否并发糖尿病等情况。

二、样本采集及血药浓度测定

研究对象按上述剂量在清晨空腹同时服用INH、RFP、PZA、EMB等4种抗结核药物，留取患者服药2 h后的静脉血4 ml，置于真空采血管中，于4 ℃ 静置30 min，3060×g 离心10 min(飞鸽牌TDL-5000B低速冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂)。取0.1 ml血浆，加入2倍体积乙腈沉淀蛋白，涡旋振荡混匀(XW-80A旋涡混合仪，上海医科大学仪器厂)，13 400×g离心10 min(Sorvall Legend Micro 21R离心机，美国赛默飞公司)，取上清至进样瓶中，利用高效液相色谱质谱联用仪(Agilent1200/G6410BLC-MS/MS，美国安捷伦科技有限公司)进行检测。

三、统计学分析

结果

一、血药浓度测定结果

根据文献[2]报道，空腹口服抗结核药物后峰浓度目标范围：INH为3～6 mg/L、EMB为2～6 mg/L、PZA为20～60 mg/L、RFP为8～24 mg/L。本次研究中，909例服用INH的患者中，有521例患者血药浓度低于3 mg/L，平均血药浓度为(1.87±0.70) mg/L；783例服用EMB的患者中，有644例患者血药浓度低于2 mg/L，平均血药浓度为(1.04±0.46) mg/L；587例服用PZA的患者中，有175例患者血药浓度低于20 mg/L，平均血药浓度为(16.20±3.39) mg/L；135例服用600 mg/d RFP的患者中，有49例(36.3%)患者血药浓度均低于8 mg/L，平均血药浓度为(4.80±2.63) mg/L；368例服用450 mg/d RFP患者中，有190例(51.6%)患者血药浓度低于8 mg/L。服用一线抗结核药物的患者出现低血药浓度的比率分别为57.3%(INH)、82.2%(EMB)、29.8%(PZA)、51.6%(RFP，450 mg/L)和36.3%(RFP，600 mg/L)，见表1。

表1 研究对象服用一线抗结核药物2 h后血药浓度情况

二、血药浓度结果分析

对研究对象一般情况和血药浓度进行分析显示，男性患者服用INH、EMB、PZA、RFP(450 mg/d)后出现低血药浓度的比率分别为67.2%、85.9%、39.9%、60.0%，均高于女性患者，差异均有统计学意义。体质量≥50 kg的患者在服用INH、EMB、PZA、RFP(450 mg/d)后出现低血药浓度的比例分别为61.7%、83.3%、35.3%、55.6%，均高于体质量<50 kg者，差异均有统计学意义。服用RFP(450 mg/d)者中年龄<18岁和18～59岁者出现低血药浓度的比率高于年龄≥60岁者，差异有统计学意义。结核病并发糖尿病者出现INH和PZA低血药浓度的比率分别为72.6%和53.8%，高于未并发糖尿病者，差异均有统计学意义。服用EMB者平均血药浓度较低，男性、女性患者EMB平均血药浓度分别为(1.27±0.77) mg/L和(1.58±1.11) mg/L，体质量<50 kg和≥50 kg者平均血药浓度分别为(1.67±1.25) mg/L和(1.34±0.84) mg/L，均低于参考范围下限(2 mg/L)。患者服用PZA的血药浓度受性别、体质量、并发糖尿病等因素影响，见表2～6。

讨论

INH、EMB、PZA、RFP作为一线抗结核药物，其在患者体内维持适宜的血药浓度是其发挥疗效的基石。抗结核药物治疗是一个长期的过程，如果患者体内血药浓度低于之治疗范围，不但不能起到良好的治疗作用，反而会诱发耐药；而血药浓度过高则有可能引起不良反应。根据文献报道，考虑INH、EMB、PZA、RFP在患者体内血药浓度达到峰值的时间和临床操作可行性，认为口服给药后2 h的血药浓度可作为峰浓度[2]。笔者对研究对象服药后2 h 的血药浓度与各药物的目标浓度范围进行比较，具有一定的临床价值。笔者对连续服药7 d及以上的住院结核病患者进行血药浓度监测，用于掌握患者体内药物浓度的情况，作为后续为患者调整治疗方案的参考。结果显示，患者服药2 h后体内INH、EMB、PZA和RFP(600 mg/d或450 mg/d)的低血药浓度发生率分别为57.3%、82.2%、29.8%、36.3%和51.6%，均无法达到参考值范围。已有研究显示，一线抗结核药物低血药浓度发生的情况：INH低血药浓度发生率约为2%～80%，EMB为2%～41%，PZA为1%～30%，RFP为10.6%～95%[3-10]。可见，低血药浓度现象在目前临床治疗结核病过程中非常普遍。

表2 不同临床特征研究对象服用异烟肼2 h后血药浓度情况

表3 不同临床特征研究对象服用乙胺丁醇2 h后血药浓度情况

表4 不同临床特征研究对象服用吡嗪酰胺2 h后血药浓度情况

表5 不同临床特征研究对象服用利福平(450 mg/d)2 h后血药浓度情况

表6 不同临床特征研究对象服用利福平(600 mg/d)2 h后血药浓度情况

分析发现，INH、EMB、PZA和RFP服药后的血药浓度均受患者体质量影响。在每日给药剂量相同的情况下，体质量<50 kg的患者每千克体质量给药剂量较高，低血药浓度发生的比率较低，而低血药浓度的情况在体质量≥50 kg的患者中发生比率较高。这与Um等[10]在其研究中提到INH、RFP和PZA血药浓度与每千克体质量给药剂量呈正相关的结论一致。本次研究结果提示，在给结核病患者制定用药剂量时，需要充分考虑患者体质量这一关键因素。

本次研究发现，结核病并发糖尿病患者服用INH和PZA出现低血药浓度的比率明显高于未并发糖尿病的患者，提示结核病并发糖尿病的患者更容易出现低血药浓度的情况。糖尿病是结核病的重要并发疾病之一，糖尿病患者也是结核病的易感者。有研究显示，结核病并发糖尿病患者在结核病患者中所占的比率将不断增大[2]。结核病并发糖尿病的患者受到胃肠道功能和代谢功能的影响，会引起药物吸收不良或延迟吸收，可能是造成患者低血药浓度发生的重要因素[2]。在结核病并发糖尿病的患者中低血药浓度发生较为普遍，有76%的患者服用INH和RFP后，两种药物中任一种或两者同时在患者体内血药浓度不能达到参考值范围[11]。本次研究中，PZA在患者体内血药浓度监测结果与李艳静等[12]研究结果存在差异，其研究显示结核病患者并发糖尿病与否对体内PZA血药浓度无影响。在本研究中，结核病并发糖尿病患者服用PZA后出现低血药浓度的比率大于未并发糖尿病的结核病患者。两项研究出现结果差异可能是由于患者例数不同所致。结核病并发糖尿病患者的治疗成功率较低，痰菌阴转的时间长，由于患者可能还并发糖尿病肾病或其他心血管疾病等，会影响其对药物的吸收和代谢，致使其在服药期间的肝损伤和胃肠道不良反应发生率高于单纯结核病患者。多项研究显示，低血药浓度可能是导致患者治疗成功率低的诱因[11,13-15]。因此，结核病患者在治疗前有必要进行糖尿病筛查，并在治疗过程中对患者血糖进行严格控制，尤其对并发糖尿病患者在抗结核药物治疗过程中进行血药浓度监测十分重要。

本次研究结果显示，82.2%的患者EMB血药浓度未达到参考值最低限，这与既往报道中EMB低血药浓度发生率为2%～41%的差异较大[5,8-10]。在《临床诊疗指南：结核病分册》[15]中推荐EMB服用剂量为750 mg/d，1次顿服，笔者所在医院即对患者采用此服药方法。而参考文献[2]中报道的EMB给药剂量为25 mg·kg-1·d-1，按照患者体质量为50 kg计算，患者每日EMB给药剂量为1250 mg，远高于我院所采用的给药剂量。因此，考虑此为导致本研究中研究对象EMB低血药浓度发生率较高的原因。

综上所述，本次研究结果提示，一线抗结核药物低血药浓度发生情况较为普遍，患者体质量、性别、年龄、并发糖尿病与否均为影响血药浓度的重要因素。由此提示，临床医生需要根据患者体质量的具体情况制定给药剂量，并进行血药浓度监测。

同时，本研究也存在一些不足之处。首先，本次研究为回顾性研究，是通过对患者住院期间的电子病历获取的信息，未进行患者治疗成功率、不良反应发生情况和复发情况资料的获取和分析，故未探讨治疗转归与血药浓度之间的关系。第二，除文中所述的相关因素外，影响血药浓度的因素还有很多，如结核病患者复杂的病理状态、药物代谢酶的基因型、联合用药时药物之间的相互作用和同时患有其他并发症等情况。

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