李成海 周新华 吕岩 于霞 李芳 贺伟 陈步东 王东坡 周震 宁锋钢

近年来，随着对结核病临床及实验室研究的深入和研究技术的提高，越来越多的耐药肺结核患者被发现，其病程长，传染性强，对患者及健康人群造成严重威胁[1]。据统计，2014年全球大约有48万例新发耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者，约19万例因MDR-TB死亡[2]。早期诊断、及时判断耐药种类，并进行针对性治疗，对耐药肺结核的防控尤为重要，但体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)对技术、设备要求高，获取结果时间长短不一。在此期间，能否通过影像学检查找到线索和依据，从而为临床诊断提供帮助，成为具有重要意义的研究内容，也对影像研究提出了挑战。笔者收集2016年1月1日至2017年10月31日首都医科大学附属北京胸科医院初治及复治住院耐药肺结核患者的CT资料，分析耐药肺结核及不同种类耐药患者CT征象的异同点，并抽取同期药物敏感肺结核(drug sensitive pulmonary tuberculosis，DS-PTB)患者进行比较分析，旨在提高对上述患者CT征象的认识和正确诊断率。

资料和方法

一、研究对象

1.基本情况：收集2016年1月1日至2017年10月31日就诊于首都医科大学附属北京胸科医院的147例患者，男103例，女44例，年龄8～83岁，中位年龄41岁。147例患者中，耐药肺结核患者116例；其中初治患者26例(22.4%)，复治患者90例(77.6%)；耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)患者39例，广泛耐药肺结核(extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)患者31例，单耐药肺结核(mono-resistant pulmonary tuberculosis, MR-PTB)患者41例，多耐药肺结核患者(polydrug-resistant pulmonary tuberculosis, PDR-PTB)5例；采用分层抽样的方法，按照1∶4的比例，以随机数字表法抽取同期本院DS-PTB患者31例。

2.临床资料：147例患者中，5例患者有轻微的咳嗽、咳痰症状，其余142例患者临床症状显著；其中，乏力、盗汗71例，发热60例，消瘦31例，胸闷、喘憋45例。147例患者中，3例并发尘肺，1例并发肺癌，所有患者痰涂片或痰培养均为阳性。

3.诊断标准：肺结核诊断标准参照中华人民共和国卫生行业诊断标准——《WS 288—2017 肺结核诊断》[3], 同时排除HIV感染及其他免疫功能低下的患者。对所有患者均行结核分枝杆菌体外药敏试验，耐药结核病证实为对一种或多种抗结核药物耐药，并确立耐药种类；不耐药结核病定义为药物敏感。

图1～4 患者，男，34岁，复治XDR-PTB。肺内病变分布广泛，累及所有肺叶，左肺上叶及下叶局限肺不张实变伴空洞，余肺内多发结节、条片、“树芽征”及索条状影，并多发空洞形成，部分小空洞结节呈“簇集状”排列

二、方法

1.分组方法：参照文献[4-5]，按照药敏试验结果分组：(1)MDR-PTB组：因MDR-PTB与XDR-PTB患者耐药种类存在重叠，故本组MDR-PTB患者为除去两者耐重叠药物的XDR-PTB和pre-XDR-PTB之外的单纯MDR-PTB患者，共39例；(2)XDR-PTB组：本组包含XDR-PTB与pre-XDR-PTB患者，共31例；(3)其他耐药肺结核组(DR-PTB组)：单耐药和多耐药均为耐一线抗结核药物，不包括同时耐利福平和异烟肼的患者，因本研究多耐药患者例数较少，故将两组合并，共46例；(4)DS-PTB组：共31例。

2.CT检查：使用美国GE High LightSpeed 64排VCT或64排Optima CT 680仪，患者吸气状态下常规从肺尖至横膈水平进行扫描，层厚5.0 mm，层间距5.0 mm，螺距1.0，管电压120 kV，自动管电流。均进行层厚1.25 mm 薄层肺重建。

3.图像观察：肺部病变分布参照《肺结核诊断和治疗指南》[6]，肺结核病变好发的部位为上叶尖后段、下叶背段，非常见部位为上叶前段及下叶基底段。CT征象：树芽征、结节、斑片状及实变影、有无空洞、结节内空洞(简称“空洞结节”；结节内的空洞数量及分布范围)、支气管管壁增厚(仅包括亚段及其分支支气管，主支气管及叶段支气管结核除外)、支气管扩张、胸膜增厚、胸腔积液、淋巴结肿大等。由3名或3名以上放射科高年资主治医师共同阅片，分析并观察CT征象，如结果不一致，共同讨论并达成一致意见。

三、统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，对各组各类病变的发生率进行统计学分析，计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义，两两比较时，将P值调整为0.05/[n(n-1)/2]。

结 果

一、耐药肺结核肺内病变分布及范围

本组耐药肺结核患者病变分布广泛(图1～4)。116例患者中，累及3个及以上肺叶者101例，占87.1%；仅发生于常见部位者8例，其余患者病变均同时累及上叶前段及下叶基底段等非常见部位(108例，占93.1%)。各类型耐药肺结核组及DS-PTB组肺内病变分布、出现部位具体情况见表1。各组患者病变分布肺叶范围比较，差异有统计学意义(χ2=19.78，P<0.001)；两两比较，各耐药组与DS-PTB组之间进行比较，耐药组的病变分布肺叶范围均高于DS-PTB组，差异均有统计学意义。各组患者肺内病变发生部位比较，差异有统计意义(χ2=33.07，P<0.001)；两两比较，各耐药组与DS-PTB组之间进行比较，耐药组的病变更倾向于累及非常见部位，差异均有统计学意义。

表1 不同组别肺结核患者的病变分布情况

注表中括号外数值为“例数”，括号内数值为“构成比(%)”；a：为在病变分布肺叶中，MDR-PTB组、XDR-PTB组、DR-PTB组分别与DS-PTB组两两比较的统计结果；b：为在病变部位方面，MDR-PTB组、XDR-PTB组、DR-PTB组分别与DS-PTB组两两比较的统计结果；肺叶分布数量和病变部位方面，MDR-PTB组与XDR-PTB组、MDR-PTB组与DR-PTB组、XDR-PTB组与DR-PTB组分别比较，差异均无统计学意义(χ2值分别为0.00、0.38、0.40和0.53、0.00、0.88，P值分别为1.000、0.538、0.526和0.248、1.000、0.347)；“-”代表无数据

二、耐药肺结核CT征象

116例耐药肺结核患者中，全部出现结节影，结节直径范围3～30 mm；“树芽征”62例；大小不等的实变影108例；97例可见空洞，其中53例空洞位于结节内，26例多发空洞小结节聚集于同一叶或同一段内，空洞内壁光整，未见气液平面，21例近端可见引流支气管；100例可见支气管管壁增厚；支气管扩张87例(管壁增厚或不增厚)；胸膜增厚111例(52例累及叶间胸膜)，胸腔积液43例；纵隔淋巴结肿大者51例，淋巴结伴钙化者18例(图5～8)。不同药敏试验结果的肺结核患者之间，CT扫描各类征象出现的频数比较见表2，3。

各组患者的CT征象进行比较显示，(1)各组患者在支气管管壁增厚上差异有统计学意义(χ2=20.64，P<0.001)；进行两两比较，各耐药组(MDR-PTB组、XDR-PTB组、DR-PTB组)发生支气管管壁增厚的比率(分别为87.2%、87.1%、84.8%)均高于DS-PTB组(48.4%)，差异均有统计学意义(χ2=12.38，P<0.001；χ2=10.63，P=0.001；χ2=11.71，P=0.001)。(2)结节征象中，3个耐药组(MDR-PTB组、XDR-PTB组、DR-PTB组)全部患者均出现结节征，而DS-PTB组中出现结节征的比率为80.6%(25/31)，MDR-PTB组、XDR-PTB组、DR-PTB组分别与DS-PTB组比较，差异均有统计学意义(χ2=5.97，P=0.015；χ2=4.61，P=0.032；χ2=7.15，P=0.007)。(3)XDR-PTB组、DR-PTB组发生空洞的比率分别为87.1%(27/31)、87.0%(40/46)，明显高于DS-PTB组的58.1%(18/31)，差异有统计学意义(χ2=6.57，P=0.010；χ2=8.32，P=0.004)。(4)其余征象在不同组间差异无统计学意义。具体见表2。

不同组别的患者在出现空洞结节方面差异有统计学意义。进一步进行两两比较，3个耐药组(MDR-PTB 组、XDR-PTB组、DR-PTB组)空洞结节出现率分别为38.5%、48.4%、50.0%，均明显高于DS-PTB组的9.7%，差异均有统计学意义。不同组别的患者空洞结节数目及肺叶分布范围上的差异均无统计学意义(χ2=6.77，P=0.343；χ2=5.35，P=0.500)。进一步观察耐药肺结核患者，空洞结节出现于1个肺叶者占26.7%(31/116)，高于2个肺叶(2.9%，8/116)和3个肺叶及以上者(12.1%，14/116)。具体见表3。

讨 论

WHO出版的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[7]将耐药肺结核分为MR-PTB、PDR-PTB、MDR-PTB和XDR-PTB。WHO估计2014年世界范围内有48万例新发MDR-TB患者，大约有19万例死于MDR-TB[2]，耐药结核病治疗效果差，并导致高死亡率[8]。正确认识和诊断各型耐药肺结核对治疗和防控至关重要。

图5～8 患者，男，19岁，初治MDR-PTB患者。双肺多发斑片、结节及“树芽征”，并多发空洞，空洞壁厚薄不等，内壁光滑，右下叶及左上叶部分空洞结节呈“簇集状”排列，右肺上叶见多发细支气管管壁增厚

CT征象MDR-PTB组(39例)XDR-PTB组(31例)DR-PTB组(46例)DS-PTB组(31例)χ2值P值结节39(100.0)31(100.0)46(100.0)25(80.6)23.41<0.001树芽征18(46.1)14(45.2)30(65.2)23(74.2)8.65 0.034斑片及实变34(87.2)30(96.8)44(95.7)25(80.6)6.830.078空洞a30(76.9)27(87.1)40(87.0)18(58.1)10.930.012支气管管壁增厚34(87.2)27(87.1)39(84.8)15(48.4)20.64<0.001支气管扩张30(76.9)26(83.9)31(67.4)20(64.5)4.010.261胸膜增厚37(94.9)30(96.8)44(95.7)25(80.6)8.090.044胸腔积液9(23.1)14(45.2)20(43.5)7(22.6)7.440.059纵隔淋巴结肿大15(38.5)13(41.9)23(50.0)10(32.3)2.610.456

注括号外数值为“例数”，括号内数值为“比率(%)”；a：空洞包括实变内空洞和空洞结节；在支气管管壁增厚和出现空洞方面，MDR-PTB组与XDR-PTB组、XDR-PTB组与DR-PTB组、MDR-PTB组与DR-PTB组分别进行两两比较，差异均无统计学意义(χ2值分别为0.00、0.00、0.10和1.18、0.00、1.46，P值分别为1.000、1.000、0.752和0.277、1.000、0.227)

表3 不同组别肺结核患者肺内空洞结节分布情况

注括号外数值为“例数”，括号内数值为“构成比(%)”；a：表示有无空洞结节的情况下，MDR-PTB、XDR-PTB和DR-PTB三组分别与DS-PTB组两两比较的结果；在有无空洞结节的比较中，MDR-PTB组与XDR-PTB组、MDR-PTB组与DR-PTB组、XDR-PTB组与DR-PTB组分别进行比较，差异均无统计学意义(χ2值分别为0.70、1.14、0.02，P值分别为0.405、0.286、0.890)；“-”代表无数据

结核分枝杆菌出现耐药性与肺结核的耐药机制十分复杂，对于同一种抗结核药物，其出现耐药性可能也是几种耐药机制共同作用的结果，也可能与药物本身质量问题、抗结核治疗方案不合理、治疗不规律、疗程不够、患者自行停药、患者机体免疫状态发生变化等有关[9]。目前，公认的肺结核耐药机制主要有3种观点[10-11]：(1)细胞壁结构与组成变化，使细胞壁通透性改变；(2)耐药结核病患者结核分枝杆菌中发现药物的外排泵系统，外排泵能将菌体内药物泵出，使得药物浓度降低，从而不能有效抑制或杀死结核分枝杆菌，而产生耐药性；(3)药物靶编码基因发生突变，结核分枝杆菌菌群中存在天然抗药突变株，并在药物选择压力下保留并繁殖。李利佳等[12]运用320排CT双入口灌注成像技术，观察复治涂阳肺结核患者病灶的灌注特点，研究病灶血液循环与结核病复治的关系，复治涂阳肺结核患者病灶的肺动脉血供明显低于初治治愈病灶，推测局部血液循环差是结核病患者复治的原因之一。同样地，血液循环差导致结核分枝杆菌长期低浓度的接触抗生素而产生耐药也成为原因之一，本研究中复治耐药肺结核患者(90例,77.6%)明显多于初治耐药肺结核患者(26例，22.4%)，亦从侧面证明了这种观点。

继发性肺结核病变好发部位多位于上叶尖后段及下叶背段[4]，但耐药结核病发生部位广泛，在非好发部位也非常多见，包括右肺中叶、上叶舌段及下叶基底段[13]。本组患者中，各耐药组病变分布范围广泛，累及多个肺叶者明显多于DS-PTB组，差异有统计学意义，并且51.6%的患者同时累及上叶前段及下叶基底段等非结核好发部位，与相关文献报道相符[14-15]，同样验证耐药结核病病变重，对患者危害大等特点；本研究进一步比较不同耐药类型组间，在肺野分布及发生部位上的差异无明显不同。

对本组患者的CT征象进行观察后发现，耐药肺结核同样具有继发性肺结核的CT表现特征，表现为肺内的斑片状及实变影、树芽征、结节(包括小叶中心结节及腺泡结节)、空洞、支气管管壁增厚、支气管扩张、胸膜增厚或伴胸腔积液、纵隔和(或)肺门淋巴结肿大等。比较不同药敏试验结果患者中出现的比率，结果显示有些征象发生率在各组患者之间差异具有统计学意义。耐药结核病患者更容易出现结节和空洞，比率明显高于DS-PTB组，与既往文献报道基本一致[15-16]。同时，本组耐药肺结核患者，出现较多小空洞结节并聚集分布，而DS-PTB组患者中未见此种征象，虽然不同药敏试验结果患者空洞结节数目及分布之间差异无统计学意义，但耐药肺结核空洞结节分布于同一肺叶者比率明显多于2个或3个肺叶者。刘毅等[17]在相关综述中报告结核分枝杆菌菌株和肉芽肿的关系，胞内的分枝杆菌通过召集新的巨噬细胞到新生的肉芽肿附近，这种迅速聚集的细胞远多于感染分枝杆菌后正在凋亡的细胞，因此会导致带菌的巨噬细胞发生扩散，细菌的数量进一步扩大，初始的肉芽肿通过这样的过程形成了第二级的肉芽肿，也导致细菌的扩散和增殖，而耐药肺结核的肉芽肿更易形成空洞，这种机制可能有助于对耐药肺结核空洞结节聚集的解释。另外，不同药敏试验结果的患者在支气管管壁增厚上的差异有统计学意义，进行两两比较，虽然在三组(MDR-PTB组、XDR-PTB组、DR-PTB组)之间差异无统计学意义，但3个耐药组与DS-PTB组比较差异均有统计学意义，说明耐药肺结核更容易累及支气管壁，这种CT表现未查到有相关文献报道。其余CT征象在不同药敏试验结果组间比较差异均未见统计学意义,与文献[18]报告的“树芽征”更容易出现在耐药肺结核患者中有所不同；笔者初步分析，肺结核的“树芽征”是结核分枝杆菌经支气管播散的一种特征性影像表现，与菌阳肺结核具有相关性[19]，而本组患者无论药物敏感程度如何，均为菌阳肺结核患者；另外，本院为结核病专科医院，收治的患者可能相对病情较重，是否为另一原因有待于做进一步研究分析。

综上所述，本研究中各耐药组与DS-PTB组之间多种CT征象发生率比较差异均有统计学意义。但值得强调的是，本研究将耐药肺结核患者按不同药敏试验结果分组，各耐药类型进行的组间对比均未发现差异有统计学意义。因此，CT征象的特征性有助于耐药肺结核的诊断，但在耐药程度和类型的鉴别上无明显特征性表现，仍需结合临床及体外药敏试验结果等检查以做出诊断。

本研究存在一定的局限性，仅分析耐药肺结核患者就诊时的CT表现，没有收集患者复查时的CT扫描资料，不同耐药类型肺结核CT表现的动态变化特点是否对肺结核的诊断和鉴别有所帮助,尚有待于做进一步研究。

[1] 翟淑丽.耐药结核病的临床治疗体会.中国医药指南，2010, 8(8)：63-64.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015. Geneva: World Health Organization, 2015.

[3] 中华人民共和国卫生部. WS 288—2008 肺结核诊断标准. 北京：人民卫生出版社，2008.

[4] 唐神结, 高文. 临床结核病学. 北京: 人民卫生出版社, 2011.

[5] Yu X, Zeng X, Shi W, et al. Validation of cycloserine efficacy in treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resis-tant tuberculosis in Beijing, China. Antimicrob Agents Chemother, 2018, 62(3). pii: e01824-17.

[6] 中华医学会结核病学分会. 肺结核诊断和治疗指南. 中华结核和呼吸杂志, 2001, 24(2): 70-74.

[7] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2015.

[8] 唐神结.耐药结核病综合治疗的回顾与展望.结核病与肺部健康杂志，2014，3(3)：141-147.

[9] 张洁，王惠. 58例耐药肺结核耐药原因分析.临床肺科杂志, 2006, 11(6)：805-806.

[10] 陆宇，段连山.治疗耐药结核病的药物选择和药物研究进展.四川生理学杂志，2005,27(4):172-175.

[11] Almeida Da Silva PE, Palomino JC. Molecular basis and mecha-nisms of drug resistance inMycobacteriumtuberculosis: classical and new drugs. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(7):1417-1430.

[12] 李利佳,王迪,刘倩颖,等. 320层CT双入口灌注技术观察复治涂阳肺结核患者病灶灌注特点.中国防痨杂志,2016,38(5):349-353.

[13] 张志学, 任国英, 谭宇才, 等. 耐单药利福霉素肺结核的CT表现.中国医药指南，2015,13(25)：65-66.

[14] 梁肇和，王秀丽，张乐平. 86例耐药肺结核的胸部X线影像与疗效比较.中国热带医学，2006，6(4)：628.

[15] 董莘，陈红兵，洪剑，等. 耐多药继发性肺结核的薄层CT特征. 中华临床医师杂志(电子版)，2013，7(21)：9494-9497.

[16] Li D, He W, Chen B, et al. Primary multidrug-resistant tuberculosis versus drug-sensitive tuberculosis in non-HIV-infected patients: Comparisons of CT findings. PLoS One, 2017, 12 (6): e0176354.

[17] 刘毅,张亚莉,张旭霞,等.结核分枝杆菌感染和免疫逃逸机制研究进展.中华微生物学和免疫学杂志, 2015,35(5):398-400.

[18] Pereira M, Gazzoni FF, Marchiori E, et al. High-resolution CT findings of pulmonaryMycobacteriumtuberculosisinfection in renal transplant recipients. Br J Radiol, 2016,89(1058):20150686.

[19] 吕岩,李成海,谢汝明,等. 初治活动性继发性肺结核的HRCT影像研究.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2015,9(5):71-75.