齐晓艳

(内蒙古医科大学附属人民医院 消化内科,内蒙古 呼和浩特010010)

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS),是一种常染色体显性遗传性疾病,临床上较为罕见,发病率约1/20万[1],以消化道的多发性息肉以及口周皮肤、颊黏膜、指、趾、蹠末端黑斑和家族史为主要表现。大量研究表明,PJS患者存在很高的恶性肿瘤的风险,发病部位不仅仅局限于消化道,乳腺癌、胰腺癌以及妇科肿瘤发生亦较为常见,其中以低分化黏液腺癌居多。本文介绍我院收治的PJS合并乳腺癌的患者,并对近年发表的相关文献进行复习。

1 临床资料

患者,女,49岁，因间断中上腹疼痛1月,加重1周于2016年3月12日住院。患者1月前无诱因出现中上腹疼痛,多呈隐痛,可忍受,与饮食无关,无返酸嗳气及恶心呕吐,无明显消瘦及乏力,未诊治。近1周腹痛加重,故入院。患者个人史无特殊,已婚,育有1女,24岁,无黑斑,已行胃镜、结肠镜及全消化道造影检查,未见息肉；其父2016-03-01确诊胃癌、直肠癌、直肠息肉。查体：生命体征正常,营养中等,口唇周围皮肤可见散在的大小不等的黑斑；腹平软,无压痛及反跳痛,余未见明显异常。胃镜示：胃底、胃体及胃窦部弥漫性息肉样隆起,部分融合成团,选取较大(直径约1.5 cm)行高频电凝电切术,术后残端无出血。病理回报：管状腺瘤及增生性息肉。结肠镜：结直肠多发息肉,病理：(直肠)管状腺瘤；(横结肠)增生性息肉，见图1。全消化道造影及腹盆腔CT：小肠未见息肉。乳腺彩超示：左侧乳腺2点钟实性结节(BI-RADS 4a级),遂转入我院乳腺外科。2016年3月23日行左乳肿物及周围组织切除,病理为乳腺侵润性癌,前哨淋巴结活检术病理为：1/6转移,遂行左乳癌改良根治术+左腋窝淋巴结清扫术。术后病理示：乳腺侵润性小叶癌,周围小叶原位癌(占5%),肿瘤大小1.0×0.9×0.7 cm,周围乳腺呈腺病改变,个别导管上皮不典型增生。前哨淋巴结1/6转移,腋间淋巴结0/1,胸肌间淋巴结0/1,腋窝淋巴结0/23，见图2。患者术后恢复好,辅助化疗结束,定期复查。

图1息肉病理(HE染色3×100；4×200)图2乳腺癌病理(HE染色3×100；4×200)

2 讨论

PJS是一种较为罕见的常染色体的显性遗传性疾病。因Peutz和Jeghers分别于1921年和1949年报道而得名,2007年的马略卡会议对PJS诊断[2]形成共识,认为符合以下任一条标准,即可诊断PJS：1.有2个或2个以上病理组织学证实的PJ息肉；2.存在家族史,同时伴有任何数目的PJ息肉；3.皮肤黏膜色素沉着同时伴有PJS家族史者；4.皮肤黏膜色素沉着同时伴有任何数目的PJ息肉。按照上述标准诊断的PJS,94%以上STK11基因检测到突变。

PJS本身可没有特异性临床表现,对于青少年发病的患者,可存在皮肤黏膜色素沉着与消化道息肉分离现象,部分患者无皮肤黑斑,或仅有皮肤黑斑而无消化道息肉。部分患者的皮肤黏膜色素沉着可随着年龄的增长,尤其到了青春期后可逐渐变浅或消失。因此PJS常以便血、腹胀及腹痛等消化道表现就诊。PJS息肉可分布于全消化道,其中小肠最为多见,尤以空肠为著,其次好发部位是胃和结直肠,食管发生PJS息肉相对罕见。息肉的数目、形态及大小各异;息肉表面可表现为光滑也可呈分叶状,部分PJS息肉的顶部充血、出血或糜烂[3]；息肉的病理最为常见的是错构瘤,其次为腺瘤性息肉、增生性息肉、幼年性息肉及混合性息肉等类型。息肉逐渐增长,可引发消化道出血、肠扭转、肠梗阻、肠套叠等并发症。国外学者研究表明[4],50%的PJS患者20岁之前可能发生肠套叠,绝大多数(95%)发生于小肠,引起肠套叠的息肉直径通常超过15 mm,92.5%的肠套叠需要通过手术解除。国外研究表明[5]PJS患者的发生恶性肿瘤可高达93%,其中乳腺癌(54%)、结肠癌(39%)、胰腺癌(36%)。我们的报道即为PJS并发乳腺癌的病例。而国内学者的研究显示,PJS恶性肿瘤发生率约为9.2%,以消化系统肿瘤为主(87.77%)。两个研究结果相差较多,考虑PJS为罕见疾病,每组研究所选数据较少所致。

分子遗传学研究表明,PJS的主要致病基因为19p13.3区域的STK11基因( 丝/苏氨酸蛋白激酶) 突变[6],引起 STK11基因的功能丧失,从而导致细胞极性、细胞代谢、细胞凋亡、血管内皮生长因子信号途径以及DNA损伤。同时STK11基因的缺失突变与缺失也是导致PJ S患者恶性肿瘤的重要原因。目前为止,PJS及散发恶性肿瘤患者中,在人类基因突变库(Human Gene Mutations Database,HGMD)(http://www.hgmd.cf.ac.uk;the state on 08.2012)中已鉴定出的STK11突变有230余种。因此,随着检测科技的不断提高,PJS患者的基因突变类型及突变率也会随之增多。国外学者[7]的研究表明,STK11截短突变的患者,息肉数目多,且与未突变者比较,行胃肠道手术的次数更多,更早进行开腹手术；Tchekmedyian[8]的研究显示,检测出STK11截短突变的患者的人均手术次数是未发生基因突变者的1.8倍,以上研究均表明发生STK11基因突变患者更易患恶性肿瘤,并且更易进行开腹手术。

PJS诊断主要依靠胃镜、小肠镜、胶囊内镜、消化道造影、组织病理[9,10]。目前对于PJS尚无根治手段,皮肤黑斑通常不用特殊处理,PJS的治疗即为消化道息肉的治疗。内镜下消化道息肉切除术,具有创伤小、并发症少成为PJS消化道息肉的首选治疗方案；PJS息肉的高发部位是小肠,并且小肠息肉更易出现消化道出血、肠套叠、肠梗阻等严重并发症,很多患者由于并发症反复多次手术治疗,从而引起肠粘连或短肠综合征。所以PJS小肠息肉成为该疾病诊治的难点。PJS患者的胃肠道息肉不断生长,即使经过治疗后仍可以复发,并且PJS息肉除了自身具有癌变倾向,还可能引起其他部位的发生恶变。因此对于确诊患者或有家族史者,应进行严密的跟踪监测,定期复查小肠钡剂或各类消化内镜检查,以期及早诊断、早治疗、减少各种并发症及恶性肿瘤的发生。

综上,PJS系一种罕见疾病,其对人体主要危害来自胃肠道的多发息肉及其引起的多种并发症甚至恶性肿瘤。临床医师应该认识该病,做到能够早期诊断、及早治疗,改善预后,提高PJS患者的生活质量并延长其生存。

作者简介：齐晓艳(1977-)，女，硕士，副主任医师，主要研究方向：消化内科及消化内镜。

参考文献：

[1]Burt R W.Poloyposis syndromes[J].Clin Perspect Gastrol,2002,2(1):51.

[2]Beggs AD,Latchford AR,Vasen HF,et al.Peutz-Jeghers syndrome:a systematic review and recommendations for management[J].Gut,2010,59(7):975.

[3]黎 娜.Peutz-Jeghers综合征的家系调查研究[D].大连:大连医科大学,2014．

[4]vanLier MG,Mathus-Vliegen EM,Wagner A,et al.High cumulative risk of intussusception inpatients with Peutz-Jeghers syndrome:time to update surveillance guidelines[J].Am J Gastroenterol,2011,106(5):940．

[5]Giardiello FM,Brebsubger JD,Tersmette AC,et al.Veryhighrisk of cancer inFamilial Peutz-Jeghers Syndrome[J].Gastroenterology,2000,119( 6):1447．

[6]BorunO,DeRosaM,NedoszytkoB,et al.SpecificAluelementsinvolvedin a significant percentage of copy number variations of the STK11gene in patients with Peutz-Jeghers syndrome[J].Familial Cancer,2015,14(3):455.

[7]Salloch H,Reinacher-Schick A,Schulmann K,et al．Truncating mutations in Peutz-Jeghers syndrome are associated with more polyps,surgical interventions and cancers[J].Int J Colorectal Dis,2010,25(1):97．

[8]Tchekmedyian A,Amos CI,Bale SJ,et al.Findings from the Peutz-Jeghers syndrome registry of uruguay[J].PLoS One,2013,8(11):e79639.

[9]Ozer A,Sarkut P,OzturkE,et al.Jejunoduodenal intussusception caused by asolitary polyp in a woma nwith Peutz-Jeghers syndrome:a casereport[J].J Med Case Rep,2014,8:13．

[10]Huang Z,Miao S,Wang L,et al.Clinical characteristics and STK11 Genemutationsin Chinese children with Peutz-Jeghers syndrome[J]．BMC Gastroenterology,2015,15:166．