李 响 刘 铎 吴东媛 范晓凡 张 娟 综述 董 梅 审校

卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类广谱抗肿瘤药物，具有高效、低毒、用药方便等优势，目前已广泛应用于胃癌、结直肠癌、乳腺癌等临床治疗中[1]。其不良反应主要包含手足综合征(Hand and foot syndrome，HFS)、恶心、腹泻、中性粒细胞减少等，其中手足综合征是卡培他滨常见的不良反应，发生率较高，是卡培他滨剂量限制毒性之一[2]。典型的手足综合征主要表现为皮肤病变的进行性加重，主要表现为麻木、感觉迟钝、麻刺感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重疼痛[3]。患者接受卡培他滨化疗所致的手足综合征发生率最高达45%～68%[4-5]。手足综合征可直接导致卡培他滨给药减量或停药降低治疗效果，严重者甚至影响到日常生活[6-7]。有报道表明约20%～50%使用卡培他滨的患者因手足综合征而被迫减少给药剂量甚至中断治疗[7-8]。目前，卡培他滨化疗引起手足综合征确切的发生机制国内外尚无统一结论，而体内卡培他滨代谢酶活性表达的差异及基因多态性方面被研究者广泛关注，并取得了一定的研究进展[9]。

1 卡培他滨作用机制

卡培他滨口服后在小肠内以原型被吸收，并转运入肝脏。在肝脏中经羧酸酯酶(Carboxylesterase，CES)催化代谢为5′-脱氧氟胞苷(5′-deoxy fluorocytidine，5′-DFCR)，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶(Cytidine deaminase，CDA)催化转化为5′-脱氧氟尿苷(5′-deoxy fluorouridine，5′-DFUR)，5′-DFUR经胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase，TP)催化转化为5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine，5-FU)而发挥抗肿瘤作用，最终约80%的5-FU在肝脏中经双氢嘧啶脱氢酶(Dihydroprimidine dehydrogenase，DPD)代谢消除[10-11](图1)。

图1 卡培他滨代谢途径Figure 1 A metabolic pathway of capecitabine

2 卡培他滨代谢酶基因多态性

2.1 胞苷脱氨酶(Cytidine deaminase，CDA)

有研究发现服用卡培他滨后发生严重不良反应的患者常伴随CDA活性升高[12-13]。已有大量文献报道指出CDA基因多态性与卡培他滨的不良反应相关[12-14]。CDA在肝脏和肿瘤组织中将5′-DFCR转换为5′-DFUR，在5′-DFUR转化为5-FU过程中扮演着重要的角色。Caronia等的研究结果提示CDA rs532545 T与Ⅲ级HFS高度相关(OR=2.02；95%CI：1.02～3.99；P<0.05)。随后对rs532545与mRNA的表达关系在类淋巴母细胞中进行测定，结果显示rs532545与mRNA的表达无关。进一步研究发现rs3215400与rs532545存在连锁不平衡关系，此位点等位基因的缺失被认为与HFS相关性更强(OR=0.51；95%CI：0.27～0.95；P<0.05)，并且影响CDA mRNA的表达[14]。另外Pellicer等[15]研究发现CDA rs2072671 AA基因型携带者比AC、CC基因型携带者更易发生Ⅱ级HFS(OR=3.83，95%CI：1.482～9.895，P<0.05)，同时此位点也被报道与卡培他滨引起的全身毒性相关(OR=1.84，95%CI：1.06～3.18，P<0.05)[16]。目前，国内尚无有关CDA基因多态性与卡培他滨化疗引起手足综合征相关性的文献报道，更多的是集中在CDA基因多态性与吉西他滨治疗疗效相关的研究，这提示我们未来应在此方向进行更全面的探索。

2.2 羧酸酯酶(Carboxylesterase，CES)

CES亚型CES2主要存在肝脏中，研究较多位点为rs11075646 C/G。Martin等[17]在99例接受卡培他滨治疗的晚期乳腺癌患者中发现rs11075646与Ⅲ级以上的HFS发生相关(OR=4.49，95%CI：1.43～14.14；P<0.05)，其CC基因型携带者比CG、GG基因型携带者更易发生HFS。另外根据一项最新的研究结果提示CES1 rs3217164 delC(OR=4.08；95%CI：1.79～9.03；P<0.001)、rs2244614 C/T(OR=4.74；95%CI：1.87～12.0；P<0.05)、rs2244613C/A(OR=6.40；95%CI：1.48～27.7；P<0.05)、rs11861118 C/A(OR=6.48；95%CI：1.50～28.0；P<0.05)、rs7187684 C/A(OR=6.51；95%CI：1.51～28.1；P<0.05)位点基因突变均会增加服用卡培他滨患者全身毒性的发生率[18]。近年来有关CES2在卡培他滨代谢中发挥作用的研究较少，且多数研究的样本数较小，CES2在卡培他滨代谢中发挥的作用有待今后做更深入的研究。

2.3 胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase，TP)

TP又被称为血小板源性内皮细胞生长因子，是一个在乳腺癌、结肠癌等多种实体肿瘤中高表达并上调的酶。TP通过抑制细胞凋亡及促进血管生成能促进肿瘤组织的生长并增加转移发生的概率[19]。Caronia等[14]发现TP rs470119 G/A、rs11479 C/T位点基因突变与化疗疗效相关，而与HFS无关。Huang等[20]对rs11479 T等位基因携带者的多因素分析结果显示，血小板计数与总生存期呈负相关，并且该研究提示携带rs11479 T等位基因的患者应谨慎使用血小板生成素因子。此外TP还具有促进血管生成的作用，TP高表达的患者往往伴有严重的淋巴结转移和较差的预后。在以往的研究中发现TP基因多态性与卡培他滨化疗疗效相关性更加密切而与毒性相关性较小，未来的研究可以更多的关注TP基因多态性与卡培他滨疗效的关系，为卡培他滨在病人中的个体化治疗提供全面参考。

2.4 双氢嘧啶脱氢酶(Dihydroprimidine dehydrogenase，DPD)

DPD活性的个体差异是决定卡培他滨不良反应和疗效差异的最重要因素。DPD是卡培他滨代谢限速酶，它在人体大部分组织和肿瘤组织中分布且在肝脏中活性最高。人体内约80%～90%的卡培他滨及5-FU由DPD代谢，它的代谢产物被认为与卡培他滨引起的手足综合征的发生密切相关[5]。在QUASAR2临床试验中确定rs12132152位于DPYD下游22 kb处，其AA基因型携带者比AG基因型携带者更易发生Ⅲ级以上的全身毒性(OR=3.83；95%CI：3.26～4.40；P<0.05)和Ⅲ级以上的HFS(OR=6.12；95%CI：5.48～6.76；P<0.05)。rs76387818 A/G位点突变的AA基因型患者比AG基因型患者更易发生Ⅲ级以上的全身毒性(OR=4.05；95%CI：3.47～4.62；P<0.05)和HFS(OR=6.44；95%CI：5.79～7.09；P<0.05)。rs12022243 T等位基因携带者会增加患者发生HFS(OR=1.43；95%CI：1.16～1.7；P<0.05)和腹泻(OR=1.79；95%CI：1.54～2.05；P<0.05)的风险[21]。另外一项在中国人群中的临床研究结果显示，DPYD rs75267292 G等位基因突变与HFS高度相关(P<0.05)[22]。多项研究结果显示DPYD基因多态性不仅与卡培他滨化疗引起的HFS相关，还与腹泻、恶心、呕吐等其他不良反应也相关。目前临床药物遗传学实施联盟(CPIC)已经基于DPYD基因型公布了氟嘧啶类(卡培他滨，氟尿嘧啶和替加氟)的给药剂量推荐。

2.5 胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase，TYMS)

TYMS是氟尿嘧啶类药物的主要靶酶，是DNA合成和修复的关键酶。其基因多态性主要是通过影响TS的表达量发挥功能，5′UTR的核苷酸片段重复多态(Varible number of tandern reapts，VNTR)中3R型较2R型表达量高，在3R型中第二个重复序列第12位G较C表达量高，3′UTR中1496位6bp的缺失型表达量降低[23-24]，这两种多态性可能影响mRNA的稳定性进而影响TYMS的表达。在所有关于卡培他滨单药治疗患者基因多态性研究中，目前尚未发现TYMS基因多态性与卡培他滨毒性显著相关。然而一项使用卡培他滨联合给药方案的结直肠癌患者研究结果显示，5′UTR rs45445694 2R/2R与卡培他滨的给药延迟、减量、中断治疗和发生I级手足综合征有关。在多变量分析中，携带2R/2R等位基因会增加给药延迟、减量、中断治疗(OR=3.07；95%CI：1.23～7.70；P<0.05)和Ⅱ级以上手足综合征的风险(OR=3.63；95%CI：1.18～11.2；P<0.05)[16]。另外QUASAR2实验结果显示[21]，rs45445694 2R/2R(OR=1.44；P<0.05)和rs16430 3′UTR ins6(OR=1.47；P<0.05)与卡培他滨化疗引起Ⅲ级以上的手足综合征相关。此外，研究者对本实验的结果数据与先前发表的关于卡培他滨相关药物基因组学数据进行Meta分析，结果提示TYMS 2R和TYMS 3′UTR ins6可作为预测卡培他滨化疗引起手足综合征的危险因素[25]。同时，烯醇酶超家族成员1(Enolase superfamily member1，ENOSF1)通过间接调节TYMS mRNA反转录过程及蛋白表达水平，在卡培他滨代谢过程中发挥作用，其位点rs2612091 A/G(OR=1.57；95%CI：0.45～0.83；P<0.05)和rs2741171 A/C(OR=1.74；95%CI：1.51～1.97；P<0.05)也与HFS的发生密切相关[16，21，26]。ENOSF1不是卡培他滨的直接代谢酶，但已有文献报道ENOSF1基因多态性与卡培他滨化疗引起HFS相关，未来的研究可以从新的角度去研究药物基因组学与卡培他滨化疗毒性的关系，不仅仅局限于卡培他滨代谢酶基因多态性与HFS的相关性。

2.6 亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)

氟尿嘧啶类药物进入体内后，其活性代谢产物(FdUMP)通过和胸苷酸合成酶以及5，10-亚甲基四氢叶酸酯(5，10-Methylene tetrahydrofolate，CH2FH4)形成稳定三聚体从而抑制TS催化dUMP向dTMP转换，切断细胞内胸苷酸的唯一来源，阻碍细胞DNA合成。CH2FH4含量不仅与形成稳定的三聚体相关，还可通过甲基化增加大肠癌患者化疗敏感性[27]。MTHFR可还原5，10-亚甲基四氢叶酸酯为5-甲基四氢叶酸，减少细胞内CH2FH4含量，影响叶酸环境和甲基化反应。

MTHFR为叶酸代谢通路上关键代谢酶，目前关注较多的为rs1801133 C/T和rs1801131 A/C位点的多态性，两者均可降低MTHFR效率，引起5～10MTHF的代谢速率下降，进而稳定TS-MTHF-DdUMP三聚体，增加细胞杀伤力，可使毒性和疗效提高[28]。一项研究结果表明携带MTHFR rs1801131(OR=2.03；95%CI：1.04～3.96；P<0.05)CC基因型的患者更易发生HFS[29]。同时Loganayagam等[28]研究结果也表明，携带MTHFR rs1801131CC(OR=9.99，95%CI：3.84～27.8，P<0.05)基因型患者比携带AA和AC基因型的患者更容易发生Ⅱ～Ⅲ级的HFS。此外，Sharma等[30]研究结果显示携带MTHFR rs1801133TT(OR=0.1；95%CI：0.01～1.0；P<0.05)基因型的患者发生Ⅱ～Ⅲ级全身毒性风险较低，但更容易发生Ⅱ～Ⅲ级的HFS(OR=10.8，95%CI：1.03～80.09，P<0.05)。但在QUASAR2临床试验中对968名接受卡培他滨治疗的结直肠癌患者进行MTHFR基因多态性与不良反应的相关分析，结果显示rs1801133 C/T、rs1801131 A/C与患者全身毒性和HFS发生无关[25]。关于MTHFR基因多态性与HFS关系各研究结果不一致，所以MTHFR rs1801133 C/T、MTHFR rs1801131 A/C是否可以作为预测卡培他滨不良反应的基因位点还有待进一步研究。

3 小结与展望

由于卡培他滨口服剂型的特点，多数患者往往会选择出院带药，不利于HFS的及时监测。因此，对HFS的防治有着十分重要的临床意义。然而，仅凭借关键代谢酶的基因多态性来预测卡培他滨化疗引起HFS的发生远远不够，未来应在药代动力学、药效学和药物基因组学等领域进行探索，已有文献报道卡培他滨代谢物的体内暴露量与疗效和毒性密切相关，将治疗药物监测与药物基因组学结合能够为病人的个体化治疗提供更全面的指导。此外，目前的研究多基于欧美人群展开，其结论是否适用于中国患者仍需进一步验证。对HFS的发生机制做更深入的研究将为卡培他滨致手足综合症的防治奠定理论基础。

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