王咏 郭蔚 综述 周华 审校

(1.上海中医药大学附属曙光医院心内科，上海 201203； 2.上海同济大学附属东方医院心内科，上海 200120)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的主要病因为冠状动脉斑块破裂、糜烂，同时也可由冠状动脉痉挛、血管炎、栓塞、凝血障碍等所致。血栓形成是AMI发病的关键环节，血小板发挥着重要作用[1]。多数情况下，血小板处于中间环节，斑块破裂后，内皮下基质不规则暴露，触发血小板黏附及聚集；而AMI合并血小板增多症时，血小板增多则可成为心肌梗死的始发因素。

血小板增多症是指外周血血小板计数>450×109/L,通常患者无自觉症状，多于检测血常规时偶然发现。根据病理机制的不同，可分为：家族性血小板增多症、继发性血小板增多症(reactive thrombocytosis，RT)及克隆性血小板增多症。克隆性血小板增多症属于慢性骨髓增生障碍性疾病，包括原发性血小板增多症(essential thrombocytosis，ET)、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等。其中ET和RT发生血栓事件的风险较高，目前研究相对较多[2]。

AMI合并血小板增多症发病率较低，目前尚缺乏大规模临床流行病学数据。迄今为止最大的一个调查数据显示，170例 ET患者10年中AMI的发病率为9.4%[3]。血小板增多症引起血小板数目及功能改变，增加血液黏滞度，促进血小板黏附、聚集及活化，降低血小板对抗聚集药物的敏感性等，进而增加冠状动脉内血栓的发生率。如果仅为单纯血小板增多症，发生血栓事件的风险较低；但如果合并心血管病危险因素、既往血栓疾病史等，血栓事件发生率则明显增加[4-5]。AMI合并血小板增多症的病理机制存在其特殊性，再次发生血栓及出血风险较高。现主要综述AMI合并ET或RT的临床诊疗进展。

1 AMI合并血小板增多症的诊断

AMI合并血小板增多症多于AMI发作时，查外周血血小板数目增多(>450×109/L)偶然发现；少数患者AMI发作前，已明确存在血小板增多症。发现AMI合并血小板增多症后则需进一步明确血小板增多症的类型，以制定后续治疗方案。

1.1 ET

ET为造血干细胞(以巨核细胞系为主)克隆性疾病，以外周血血小板计数持续增高为特征，出血或血栓形成为主要临床表现；目前报道的年度发病率约0.3‰[6]。随着检查的普及，其发病率有上升趋势。目前其发病机制尚不明确，研究证实部分患者与JAK2/V617F基因突变有关[7]。2008年世界卫生组织提出了本病的诊断标准，以外周血血小板数目>450×109/L为诊断基础，需排除RT和其他骨髓增生性疾病，以骨髓病理检查为金标准，JAK2/V617F基因检测可辅助诊断。

血栓并发症为ET患者的主要死亡原因，血栓导致的心血管病事件每年的发病率占3%，其中60%～70%为动脉血栓事件(AMT、外周动脉闭塞等)。高龄、既往血栓病史、JAK2/V617F基因阳性是ET发生血栓并发症的主要预测因子[8]；同时ET患者血小板功能异常对血栓形成的预测价值大于血小板数目增多程度[9-10]。

1.2 RT

RT是由血小板生成素和其他细胞因子(白介素-1、白介素-4、白介素-6、白介素-11、肿瘤坏死因子等)升高引起，为临床上最常见的血小板增多症。Griesshammer等[11]通过调查732例血小板增多症患者，发现其中87.7%属于RT[2]。其病因复杂，常见原因包括炎症、感染、肿瘤、创伤、缺铁、溶血、脾切除等，可表现为应激性、持续性及永久性血小板增多。RT并发于多种疾病，其最终诊断需全面的临床分析，C反应蛋白、白介素-6、红细胞沉降率、白细胞、铁蛋白、血小板活性指数及血小板功能测试等检验有一定的协助作用。

相对于ET，本病患者发生血栓并发症的风险较低，其原因可能与增多的血小板功能和体积正常有关。但对于血栓形成高危患者，仍存在血栓的风险,Dumrongmongcolgul等[12]则报道了1例心肺复苏后继发性血小板增多导致AMI患者。

2 AMI合并血小板增多症的机制

目前对AMI合并血小板增多症患者血栓形成的机制尚无明确认识，可能与血小板计数增多、血小板结构和功能异常、白细胞活化、内皮受损、血液高凝状态等相关[13]。

2.1 血小板计数增多

血小板计数增多可增加血液黏滞度，促进血栓形成；研究也证实降低血小板计数可降低血栓发生率，但血小板数目增多的程度与血栓发生的概率并无直接相关性，考虑其降低血栓发生率的机制可能与对骨髓的抑制效应有关[14-15]。

2.2 血小板结构和功能异常

RT血小板形态和功能多正常，而ET则会出现血小板表面糖蛋白受体改变、血小板P选择素和血小板反应蛋白表达增加、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体激活、JAK2/V617F基因突变等，降低其对抗血小板聚集药物的敏感性或激活血小板，从而促进血栓形成[9,16]。

2.3 白细胞活化、血管内皮受损和血液高凝状态

ET患者白细胞激活及血管内皮受损均可促进ET患者血栓形成；同时并发血栓形成患者血液处于高凝状态，其抗凝血酶复合物、D-二聚体水平明显增高。

3 AMI合并血小板增多症的治疗

由于AMI合并ET或RT发病机制不同，临床特征各异，其治疗也存在一定的差异。

3.1 AMI合并ET

分析已报道的AMI合并ET病例可以看出，AMI合并ET有以下几个特点(表1)：(1)前降支是最常见的阻塞部位，也可见于右冠状动脉。具体原因不详，可能与前降支血流压力大、切应力较高，容易对血管内皮造成损伤有关[17]。(2)患者血栓负荷较重，原位血管狭窄较轻，部分无狭窄。20例病例报道冠状动脉造影均可见大量冠状动脉内血栓，原位血管狭窄<50%，其中有8例无原位血管狭窄。(3)高龄(年龄>60岁)、吸烟、高血压病ET患者血栓风险更高，同时可以看出JAK2/V617F阳性患者血栓风险更高，用羟基脲治疗更为敏感[18-19]。(4)患者血小板数目波动范围较大，低水平的血小板增高同样可以导致冠状动脉阻塞。Xiong等[20]报道了3例血小板数目>600×109/L的ET患者发生AMI。(5)ET患者由于血小板功能异常，不仅存在血栓风险，同时也存在出血风险。极端血小板增多症患者(>1 500×109/L)其出血的风险明显增加，抗凝药物的使用也会导致出血风险明显增加。对于AMI合并ET患者，其抗血小板聚集、抗凝药物的使用要因人而异，监测有无出血倾向。有研究采用血栓弹力图检测血小板聚集活性，来指导抗血小板聚集、抗凝药物的使用[21]。

目前对于AMI合并ET暂无规范化的治疗方案。文献报道中，经皮腔内冠状动脉成形术(percutenous transluminal coronary angioplasty,PTCA)、经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)、溶栓、血栓抽吸切除术、冠状动脉搭桥术均被用来开通AMI合并ET的阻塞血管。具体方法的选择应参照患者冠状动脉病变的类型来定。对于AMI合并ET患者，其阻塞多为血小板性血栓，冠状动脉内可无粥样斑块，治疗可采用血栓抽吸切除术，无需植入冠状动脉支架[22]。对于去除血栓后冠状动脉内仍存在明显狭窄病变的患者，则需要植入冠状动脉支架；狭窄病变较重(左主干或三支病变)患者，必要时需行冠状动脉搭桥。此外本病患者血栓多以血小板血栓为主，适用常规溶栓剂疗效较差，且出血风险也较高，及时应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂效果较好。

对于AMI合并ET患者的抗栓治疗，参照2015年《美国血液学》杂志对ET的年度临床更新，认为高龄(年龄>60岁)、既往血栓事件、血小板数目、心血管病危险因素是决定其是否需要抗血小板聚集、降血小板治疗的主要因素[5,23]。对于AMI合并ET患者，若血小板数目<1 500×109/L，多给予阿司匹林加波立维双抗治疗，可减少再次血栓的发生率，同时并未见明显出血；若血小板数目>1 500×109/L，由于可能出现获得性冯威尔布兰德综合征，进而导致明显的出血倾向，双联抗血小板药物治疗及抗凝药物治疗应慎重，避免出血。

由于AMI合并ET血栓负荷重的患者，PCI后支架内血栓的风险较高，术前充分降血小板治疗可改善患者的预后。但对于AMI合并ET需紧急植入支架开通冠状动脉者，则不能延误时机，术后开始药物降血小板治疗。尽管术后使用羟基脲可有效降低血小板数目，但由于术中患者血小板数目较高及羟基脲降低血小板至正常范围需要一定的时间，仍存在再次血栓的风险。Nurkalem等[24]报道1例术前采用血小板单采术短时间内降低血小板数目，术后立即开始药物降低血小板数目，无血栓事件发生，可作为一种新的治疗方案。

3.2 AMI合并RT的治疗

RT患者发生血栓并发症的风险较低，其治疗以原发病为主，通常不需骨髓抑制药物及抗血小板聚集治疗。但对于AMI合并RT患者，血栓风险相对增加，仍需要骨髓抑制或抗血小板聚集药物治疗[12,25]。 Schmuziger等[26]对298例冠状动脉搭桥术后的患者观察显示，相比于血小板数目正常的患者，术后继发性血小板增多患者常合并高脂血症、吸烟史、既往心肌梗死病史，出现再次心肌梗死的概率明显增加(约4.4%)。其原因可能与合并心血管病危险因素的RT患者，多存在血管内皮受损、血小板促凝因子分泌增加等有关。

表1 20例AMI合并ET

注：PLT：血小板计数；LAD：左前降支；RCA：右冠状动脉；LM：左主干；LCX：左回旋支；TSR：血栓抽吸切除术；PTCA：经皮腔内冠状动脉成形术；CABG：冠状动脉旁路移植术。A：拜阿司匹林；D：拜阿司匹林+波立维；△：已自行停用波立维6个月。

葛振嵘等[27]对15例急性冠脉综合征合并RT患者调查，显示术后采用拜阿司匹林+波立维(或倍林达)双联抗血小板药物治疗，可降低再次发生血栓事件的风险。 Dumrongmongcolgul等[12]则报道了1例存在吸烟史的AMI合并RT患者，PCI术后尽管使用了拜阿司匹林+波立维双抗治疗，仍出现术后冠状动脉小血管阻塞，给予羟基脲降血小板治疗后未再出现血栓事件。可见对于AMI合并RT患者，双重抗血小板聚集加骨髓抑制药物治疗可降低再次血栓事件的风险。

4 结论

尽管临床发现AMI合并血小板增多症病例已有30余年，但对于AMI合并血小板增多症认识仍存在较大的不足，具体而言：(1)发病机制认识不足，如血小板计数增多的程度对血栓发生概率有无影响、血小板功能改变的机制如何、除JAK2V617F基因突变外是否有其他基因突变等。(2)血栓危险分层、治疗方案尚不规范。尽管目前认为年龄>60岁、既往有血栓病史、合并心血管病危险因素患者的AMI发病率较高，但具体各个因素比重如何、有哪些心血管危险因素、如何对患者进行综合评价仍存在不足。对AMI合并血小板增多症的治疗，目前主要为经验治疗，具体如何采用抗血小板聚集药物及骨髓抑制药物、如何开通血管等，仍缺乏规范性认识。(3)预后不明确。目前尚没有对AMI合并血小板增多症患者预后的临床报道，预后不明确。以上认识不足可能主要与AMI合并血小板增多症发病率相对较低、临床病例较少，进行大规模临床调查相对较难；患者并发症较多，临床情况复杂；血小板增多存在生物异质性等有关。在各地纳入AMI合并血小板增多患者，进行多中心、长时间随访的真实世界研究，可能有助于增进对本病的认识，提高诊疗效果，改善预后。

[ 参 考 文 献 ]

[1] 孙云飞,王岚峰.急性心肌梗死与白细胞血小板的关系[J].血栓与止血学,2014,20(3):144-146.

[2] Bleeker JS,Hogan WJ.Thrombocytosis:diagnostic evaluation,thrombotic risk stratification,and risk-based management strategies[J].Thrombosis,2011,6(8):1-16.

[3] Rossi C,Randi ML,Zerbinati P,et al.Acute coronary disease in essential thrombocythemia and polycythemia vera[J].J Intern Med,1998,244(1):49-53.

[4] Goliasch G,Forster S,El-Hamid F,et al.Platelet count predicts cardiovascular mortality in very elderly patients with myocardial infarction[J].Eur J Clin Invest,2013,43(4):332-340.

[5] Haznedaroglu IC.The therapeutic goals of essential thrombocythemia under the clouds of over-treatment and under-treatment[J].Expert Opin Pharmacother,2013,14(11):1431-1436.

[6] Angona A,Alvarez-Larrán A,Bellosillo B,et al.Essential thrombocythemia:baseline characteristics and risk factors for survival and thrombosis in a series of 214 patients[J].Med Clin(Barc),2015,144(6):247-253.

[7] 王兆钺.原发性血小板增多症研究的新进展[J].中华血液学杂志,2015,36(9):802-804.

[8] Schafer AI.Thrombocytosis[J].N Engl J Med,2016,350(12):1211-1219.

[9] Moore SF,Hunter RW,Harper MT,et al.Dysfunction of the PI3 kinase/Rap1/integrin a(IIb)β(3)pathway underlies ex vivo platelet hypoactivity in essential thrombocythemia[J].Blood,2013,121(7):1209-1219.

[10] 姚红霞,黄莉,林丽娥,等.原发性血小板增多症患者血小板功能指标的变化及其与血小板数量关系的研究[J].血栓与止血学,2010,16(1):21-23.

[11] Griesshammer M,Bangerter M,Sauer T,et al.Aetiology and clinical significance of thrombocytosis:analysis of 732 patients with an elevated platelet count[J].J Intern Med,1999,245(3):295-300.

[12] Dumrongmongcolgul N,Mankongpaisarnrung C,Sutamtewagul G,et al.Reactive thrombocytosis associated with acute myocardial infarction following STEMI with percutaneous coronary intervention[J].Case Rep Cardiol,2013,2013:707438.

[13] 苏暄.李浪:冠心病合并原发性血小板增多症的抗栓治疗策略[J].中国医药科学,2016,6(7):1-3.

[14] Zhang ZR,Duan YC.Interferon apha 2b for treating patients with JAK2V617F positive polycythemia vera and essential thrombocytosis[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(4):1681-1684.

[15] Bošnjak I,Selthofer-Relati K,Periša V,et al.Therapeutic dilemmas in the treatment of acute coronary syndrome as manifestation of essential thrombocythaemia[J].J Cardiol Cases,2013,8(5):168-171.

[16] Prajs I,Kuliczkowski K.Predictive factors of thrombosis for patients with essential thrombocythaemia:a single center study[J].Adv Clin Exp Med,2017,26(1):115-121.

[17] Gao W,Shen W,Luo X,et al.ST-segment elevation myocardial infarction in patient with essential thrombocythemia without associated risk[J].Int J Cardiol,2015,180:223-225.

[18] 苏强,李浪.血小板增多并急性心肌梗死一例[J].中国循环杂志,2015,30(1):97-98.

[19] Cetin G,Ozkan T,Turgut S,et al.Evaluation of clinical and laboratory findings with JAK2/V617F mutation as an independent variable in essential thrombocytosis[J].Mol Biol Rep,2014,41(10):6737-6742.

[20] Xiong N,Gao W,Pan J,et al.Essential thrombocythemia presenting as acute coronary syndrome:case reports and literature review[J].J Thromb Thrombolysis,2017,44(1):57-62.

[21] 郭颖,贾友宏.血栓弹力图在冠心病患者凝血检测中的临床应用[J].中国循环杂志,2014,29(增1):61-62.

[22] Khaheshi I,Memaryan M,Taherkhani M,et al.Acute ST-segment elevation myocardial infarction as the first manifestation of essential thrombocytosis successfully treated with thrombectomy alone[J].Cardiovasc Interv Ther,2016,31(4):275-278.

[23] Tefferi A,Barbui T.Polycythemia vera and essential thrombocythemia:2015 update on diagnosis,risk-stratification and management[J].Am J Hematol,2015,90(2):162-173.

[24] Nurkalem Z,Uslu N,Gorgulu S,et al.Left main coronary thrombosis with essential thrombocythemia[J].J Thrombosis,2006,22(3):165-167.

[25] Kashuk JL,Moore EE,Johnson JL,et al.Progressive postinjury thrombocytosis is associated with thromboembolic complications[J].Surgery,2010,148(4):667-674.

[26] Schmuziger M,Christenson JT,Maurice J,et al.Reactive thrombocytosis after coronary bypass surgery.An important risk factor[J].Eur J Cardiothoracic Surg,1995,9(7):393-398.

[27] 葛振嵘,李秀芬.急性冠脉综合征合并继发性血小板增多症患者血栓事件的预防及治疗[J].中国全科医学,2016,19(14):1719-1721.