王一涵，赵 斌，李龙浩，方文姬，陈 英，张 涛（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆400016）

恶性肿瘤是全球主要死亡原因之一，每年新发例数与死亡例数分别达到1 410万和820万[1-2]，因此，寻找潜在的肿瘤生物标志物用以指导临床决策有重要意义。沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的脱乙酰酶[3]。有研究表明，SIRT1主要通过修饰组蛋白参与细胞生长、代谢、凋亡、肿瘤发生及耐药等多种过程[4]。SIRT1 在肺癌[5]、肝癌[6]、结直肠癌[7]、淋巴瘤等多种恶性肿瘤组织中高表达[8]。SIRT1表达水平与肿瘤患者的预后有一定关联，但各研究报道结果并不完全一致。本研究拟通过meta分析评价

SIRT1在肿瘤患者预后评估中的价值。

1 材料与方法

1.1 资料

1.1.1 文献检索策略 利用计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane library数据库中从建库至2017年12月31日公开发表的关于SIRT1与肿瘤预后相关性的英文文献。检索词包括：sirtuin1、SIRT1、cancer、carcinoma、neoplasm、tumor、prognosis、outcome、survival。对相关参考文献进行扩展检索。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为病理确诊的肿瘤患者；（2）描述了SIRT1表达水平与肿瘤患者临床结局的关系。排除标准：（1）综述、案例报道、动物或细胞系研究；（2）无法获取相关临床结局指标的风险比（HR）及 95% 置信区间（CI）；（3）非英文文献。如果一篇文献内包括2个及以上试验，并且报道了不同结局，将作为独立研究进行数据提取。

1.2 方法

1.2.1 资料提取 数据由2名研究者独立提取，包括：（1）文献基本信息；（2）临床信息（肿瘤类型、样本量、随访时间）；（3）SIRT1 检测方法及临界值；（4）临床结局指标的HR及95%CI。

1.2.2 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表对纳入文献进行质量评价。总分为9分。

1.3 统计学处理 本研究所有分析均采用Stata 12.0软件。效应量选取HR及95%CI，若文献未直接提供，按TIERNEY[9]推荐的方法计算。分析各研究间的异质性采用χ2检验，若各研究结果间存在明显异质性，则需采用亚组分析或敏感度分析探索其异质性的来源。通过漏斗图、Begg′s检验评估发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索获得相关文献578篇。仔细阅读题目及摘要后，得到初筛文献52篇。进一步阅读全文，最终纳入英文文献[10-43]34篇，共7 311例患者。其中，文献[21，39]均可再分为2个独立研究进行数据提取及分析。文献检索流程及结果，见图1。34篇纳入文献发表于2009—2017年，均采用免疫组织化学测定SIRT1的表达。质量评分为6～8分。见表1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

2.2 meta分析结果 纳入文献中，33篇文献（包含6 874例患者）报道了SIRT1表达水平与OS的关系。分析结果显示，与SIRT1低表达比较，SIRT1高表达的肿瘤患者 OS 时间缩短（HR=1.66，95%CI为 1.36～2.02，P=0.000），见图2。亚组分析结果显示，按照肿瘤类型分组，消化道肿瘤与非消化道肿瘤均显示SIRT1高表达患者 OS时间缩短（消化道肿瘤HR=1.46，95%CI为1.17～1.82，I2=75.2%；非消化道肿瘤HR=2.04，95%CI为1.38～3.00，I2=79.2%）；按照 HR 计算方法分组，单变量分析组异质性明显下降（HR=1.75，95%CI为 1.33～2.29，I2=47.7%），多变量分析组仍存在明显异质性（HR=1.62，95%CI为 1.26～2.08，I2=82.4%）。

图2 SIRT1高表达与肿瘤患者OS关系的meta分析森林图

纳入文献中，6篇文献（包含1 492例患者）报道了SIRT1表达水平与RFS的关系。分析结果显示，SIRT1高表达的肿瘤患者RFS时间缩短，差异有统计学意义（HR=1.71，95%CI为 1.03～2.83，P=0.039），见图 3。

图3 SIRT1高表达与肿瘤患者RFS关系的meta分析森林图

纳入文献中，6篇文献（包含1570个患者）报道了SIRT1表达水平与DFS的关系。分析结果显示，SIRT1不同表达水平的肿瘤患者DFS差异无统计学意义（HR=1.23，95%CI为 0.75～2.02，P=0.419），见图 4。

图4 SIRT1高表达与肿瘤患者DFS关系的meta分析森林图

2.3 发表偏倚 33篇文献报道了SIRT1表达水平与OS的关系，漏斗图显示存在发表偏倚（Begg′s test，P=0.002），见图5。采用剪补法将估计缺失的研究纳入后得到校正的合并效应量HR=1.29，95%CI为1.05～1.58，P=0.016。

图5 漏斗图检验发表偏倚

2.4 敏感度分析 SIRT1高表达与肿瘤患者OS的敏感度分析结果，见图6。分析结果显示，每个单独的研究结果对总体合并效应量并无明显影响。

图6 SIRT1高表达与肿瘤患者OS的敏感度分析

3 讨论

SIRT1通过赖氨酸去乙酰化作用调节靶蛋白活性，在胚胎发育、分化及维持自身平衡中发挥重要作用[44]。研究发现，SIRT1同时具有抑制肿瘤及促进肿瘤的双重作用。一方面，SIRT1可以通过维持基因稳定性从而抑制肿瘤发生[45]；另一方面，SIRT1也可通过去乙酰化调节相关蛋白的活性，调控上皮间质转化，维持肿瘤干细胞存活，促进肿瘤增殖、侵袭和转移[46]。此外，SIRT1还参与肿瘤细胞获得性耐药[47]。本研究通过meta分析探讨SIRT1表达与肿瘤患者预后的关系。本研究结果显示，与SIRT1低表达肿瘤患者比较，SIRT1高表达患者OS、RFS缩短。SIRT1高表达是肿瘤预后的一个危险因素。本研究结果提示，SIRT1可能作为判断肿瘤预后的标志物及潜在的肿瘤治疗靶点，与其他抗肿瘤药物联合应用可提高治疗效果。

分析发现，研究SIRT1表达水平与肿瘤患者OS的各文献结果存在明显异质性（P=0.000，I2=77.9%）。作者展开了敏感度分析，结果显示，单一研究对总合并效应量并无明显影响。亚组分析显示肿瘤类型、HR计算方法都可能导致异质性的产生。其他因素如患者基线特征（包括年龄、肿瘤分期、分化程度等）、临界值、随访时间等方面的差异也可能是各研究异质性产生的原因。针对纳入研究存在的发表偏倚，作者采用剪补法分析得到校正的合并效应量HR=1.289，95%CI为 1.05～1.58，证实了本研究结果的可靠性。此外，meta分析结果显示，SIRT1高表达与肿瘤患者低 RFS相关（P=0.039），与 DFS无关（P=0.419）。进一步分析发现，研究SIRT1与RFS相关性的文献纳入肿瘤类型包括乳腺癌（39.0%）、头颈部肿瘤（29.3%）、消化道肿瘤（18.3%）及肾癌（13.4%），其中报道的肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期患者所占比例达到52.5%；而SIRT1与DFS相关性的文献纳入肿瘤类型包括乳腺癌（58.5%）及消化道肿瘤（41.5%），Ⅲ～Ⅳ期患者占38.9%。结果提示，RFS、DFS与SIRT1相关性的差异可能是由肿瘤类型及分期的不同所导致。目前，仍需更多临床研究的相关数据，进一步分析SIRT1在不同肿瘤类型及不同肿瘤期别中的预后价值。

本研究仍存在一定局限性：（1）各文献中SIRT1表达水平的临界值不统一；（2）部分研究未直接提供HR值，需要通过生存曲线计算提取估计值，未能获取HR值的文献被排除；（3）报道阳性结果的研究更容易发表；（4）本研究结果可能受到某些混杂因素的影响。因此，对本研究结果的解读应更加谨慎。

综上所述，SIRT1高表达与肿瘤患者的不良预后有一定关系。随着对SIRT1作用机制的深入研究，以及更多高质量临床研究的设计及开展，SIRT1有望作为肿瘤预后标志物及潜在治疗靶点，为临床治疗提供新的思路和方法。

[1]FERLAY J，SOERJOMATARAM I，DIKSHIT R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015，136（5）：e359-386.

[2]SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A.Cancer statistics，2016[J].CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[3]郭淑芹，朱春英，张云良.SIRT1与肿瘤[J].国际肿瘤学杂志，2011，38（8）：596-572.

[4]SAUNDERS LR，VERDIN E.Sirtuins：critical regulators at the crossroads between cancer and aging[J].Oncogene，2007，26（37）：5489-5504.

[5]GRBESA I，PAJARES MJ，MARTINEZ-TERROBA E，et al.Expression of sirtuin 1 and 2 is associated with poor prognosis in non-small cell lung cancer patients[J].PLoS ONE，2015，10（4）：e0124670.

[6]CHEN J，ZHANG B，WONG N，et al.Sirtuin 1 is upregulated in a subset of hepatocellular carcinomas where it is essential for telomere maintenance and tumor cell growth[J].Cancer Res，2011，71（12）：4138-4149.

[7]KRIEGL L，VIETH M，KIRCHNER T，et al.Up-regulation of c-MYC and SIRT1 expression correlates with malignant transformation in the serrated route to colorectal cancer[J].Oncotarget，2012，3（10）：1182-1193.

[8]NIHAL M，AHMAD N，WOOD GS.SIRT1 is upregulated in cutaneous T-cell lymphoma，and its inhibition induces growth arrest and apoptosis[J].Cell Cycle，2014，13（4）：632-640.

[9]TIERNEY JF，STEWART LA，GHERSI D，et al.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials，2007，8（1）：16.

[10]QIU G，LI X，WEI C，et al.The Prognostic Role of SIRT1-Autophagy Axis in Gastric Cancer[J].Dis Markers，2016，2016（6）：6869415.

[11]CHEN HC，JENG YM，YUAN RH，et al.SIRT1 promotes tumorigenesis and resistance to chemotherapy in hepatocellular carcinoma and its expression predicts poor prognosis[J].Ann Surg Oncol，2012，19（6）：2011-2019.

[12]CHENG F，SU L，YAO C，et al.SIRT1 promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis in colorectal cancer by regulating Fra-1 expression[J].Cancer Lett，2016，375（2）：274-283.

[13]JIN MS，HYUN CL，PARK IA，et al.SIRT1 induces tumor invasion by targeting epithelial mesenchymal transition-related pathway and is a prognostic marker in triple negative breast cancer[J].Tumour Biol，2016，37（4）：4743-4753.

[14]NOSHO K，SHIMA K，IRAHARA N，et al.SIRT1 histone deacetylase expression is associated with microsatellite instability and CpG island methylator phenotype in colorectal cancer[J].Mod Pathol，2009，22（7）：922-932.

[15]ZHANG T，RONG N，CHEN J，et al.SIRT1 expression is associated with the chemotherapy response and prognosis of patients with advanced NSCLC[J].PLoS One，2013，8（11）：e79162.

[16]LI C，WANG L，ZHENG L，et al.SIRT1 expression is associated with poor prognosis of lung adenocarcinoma[J].Onco Targets Ther，2015，8（1）：977-984.

[17]NOGUCHI A，LI X，KUBOTA A，et al.SIRT1 expression is associated with good prognosis for head and neck squamous cell carcinoma patients[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2013，115（3）：385-392.

[18]NOGUCHI A，KIKUCHI K，ZHENG H，et al.SIRT1 expression is associated with a poor prognosis，whereas DBC1 is associated with favorable outcomes in gastric cancer[J].Cancer Med，2014，3（6）：1553-1561.

[19]JANG KY，NOH SJ，LEHWALD N，et al.SIRT1 and c-Myc promote liver tumor cell survival and predict poor survival of human hepatocellular carcinomas[J].PLoS One，2012，7（9）：e45119.

[20]JUNG W，HONG KD，JUNG WY，et al.SIRT1 Expression Is Associated with Good Prognosis in Colorectal Cancer[J].Korean J Pathol，2013，47（4）：332-339.

[21]SONG S，LUO M，SONG Y，et al.Prognostic role of SIRT1 in hepatocellular carcinoma[J].J Coll Physicians Surg Pak，2014，24（11）：849-854.

[22]WANG J，WANG C.Prognostic and Predictive Role of Sirtuin1 Expression in Lung Adenocarcinoma[J].Clin Lab，2016，62（10）：1989-1994.

[23]HE Z，YI J，JIN L，et al.Overexpression of Sirtuin-1 is associated with poor clinical outcome in esophageal squamous cell carcinoma[J].Tumour Biol，2016，37（6）：7139-7148.

[24]HAO C，ZHU PX，YANG X，et al.Overexpression of SIRT1 promotes metastasis through epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer，2014，14（1）：978.

[25]MVUNTA DH，MIYAMOTO T，ASAKA R，et al.Overexpression of SIRT1 is Associated With Poor Outcomes in Patients With Ovarian Carcinoma[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol，2017，25（6）：415-421.

[26]SHUANG T，WANG M，ZHOU Y，et al.Over-expression of Sirt1 contributes to chemoresistance and indicates poor prognosis in serous epithelial ovarian cancer（EOC）[J].Med Oncol，2015，32（12）：260.

[27]CHUNG SY，JUNG YY，PARK IA，et al.Oncogenic role of SIRT1 associated with tumor invasion，lymph node metastasis，and poor disease-free survival in triple negative breast cancer[J].Clin Exp metastasis，2016，33（2）：179-185.

[28]BENARD A，GOOSSENS-BEUMER IJ，HOESEL AQ，et al.Nuclear expression of histone deacetylases and their histone modifications predicts clinical outcome in colorectal cancer[J].Histopathology，2015，66（2）：270-282.

[29]JANG SH，MIN KW，PAIK SS，et al.Loss of SIRT1 histone deacetylase expression associates with tumour progression in colorectal adenocarcinoma[J].J Clin Pathol，2012，65（8）：735-739.

[30]DERR RS，HOESEL AQ，BENARD A，et al.High nuclear expression levels of histone-modifying enzymes LSD1，HDAC2 and SIRT1 in tumor cells correlate with decreased survival and increased relapse in breast cancer patients[J].BMC Cancer，2014，14（1）：604.

[31]CHEN X，SUN K，JIAO S，et al.High levels of SIRT1 expression enhance tumorigenesis and associate with a poor prognosis of colorectal carcinoma patients[J].Sci Rep，2014，4（1）：7481.

[32]STENZINGER A，ENDRIS V，KLAUSCHEN F，et al.High SIRT1 expression is a negative prognosticator in pancreatic ductal adenocarcino-ma[J].BMC Cancer，2013，13（1）：450.

[33]WU M，WEI W，XIAO X，et al.Expression of SIRT1 is associated with lymph node metastasis and poor prognosis in both operable triple-negative and non-triple-negative breast cancer[J].Med Oncol，2012，29（5）：3240-3249.

[34]KIM JR，MOON YJ，KWON KS，et al.Expression of SIRT1 and DBC1 is associated with poor prognosis of soft tissue sarcomas[J].PLoS One，2013，8（9）：e74738.

[35]FENG H，GUO P，WANG J，et al.Expression of Leptin and Sirtuin-1 is associated with poor prognosis in patients with osteosarcoma[J].Pathol Res Pract，2016，212（4）：319-324.

[36]CHA EJ，NOH SJ，KWON KS，et al.Expression of DBC1 and SIRT1 is associated with poor prognosis of gastric carcinoma[J].Clin Cancer Res，2009，15（13）：4453-4459.

[37]LEE H，KIM KR，NOH SJ，et al.Expression of DBC1 and SIRT1 is associated with poor prognosis for breast carcinoma[J].Hum Pathol，2011，42（2）：204-213.

[38]CAO YW，LI WQ，WAN GX，et al.Correlation and prognostic value of SIRT1 and Notch1 signaling in breast cancer[J].J Exp Clin Cancer Res，2014，33（1）：97.

[39]ZHANG S，HUANG S，DENG C，et al.Co-ordinated overexpression of SIRT1 and STAT3 is associated with poor survival outcome in gastric cancer patients[J].Oncotarget，2017，8（12）：18848-18860.

[40]LV L，SHEN Z，ZHANG J，et al.Clinicopathological significance of SIRT1 expression in colorectal adenocarcinoma[J].Med Oncol，2014，31（6）：965.

[41]ZHANG LH，HUANG Q，FAN XS，et al.Clinicopathological significance of SIRT1 and p300/CBP expression in gastroesophageal junction（GEJ）cancer and the correlation with E-cadherin and MLH1[J].Pathol Res Pract，2013，209（10）：611-617.

[42]ZHANG W，LUO J，YANG F，et al.BRCA1 inhibits AR-mediated proliferation of breast cancer cells through the activation of SIRT1[J].Sci Rep，2016，6（1）：22034.

[43]NOH SJ，KANG MJ，KIM KM，et al.Acetylation status of P53 and the expression of DBC1，SIRT1，and androgen receptor are associated with survival in clear cell renal cell carcinoma patients[J].Pathology，2013，45（6）：574-580.

[44]王鑫鑫，吴梦，周思欣，等.SIRT1与代谢及肿瘤的关系[J].山东医药，2013，53（8）：90-93.

[45]马威，卢颖，毛俊，等.SIRT1基因在肿瘤中的作用机制[J].国际肿瘤学杂志，2015，42（1）：40-42.

[46]陈厚早，张祝琴，韦玉生，等.去乙酰化酶SIRT1的研究进展[J].中国医学科学院学报，2007，29（3）：441-447.

[47]周琰，姚阳.沉默信息调节因子1与肿瘤耐药相关研究进展[J].癌症进展，2013，11（4）：345-350.