尚亮，马庆，卫娜，刘延梅，张静，时晔，苗青

心房颤动（房颤）是一种常见的心律失常，且随年龄的增长发病率呈上升趋势，其中80岁异常人群的患病率可达7.5%。房颤的主要危害是动脉栓塞研究显示房颤患者的卒中发生率是正常人群的5倍[1]，指南推荐对中高危房颤患者推荐应用抗凝药物进行卒中预防[2]。目前研究发现，房颤是认知功能障碍的重要危险因素，二者具有独立相关性。较无房颤病史的患者，既往无卒中的房颤患者随访5年后简易精神状态检查表（MMSE）评分明显下降，部分患者出现认知功能障碍甚至痴呆，可能与脑灌注不足或微血栓形成有关[3]。

利伐沙班是一种新型口服抗凝药，直接抑制Xa因子发挥抗凝作用，近几年多个国内外专家共识或指南推荐利伐沙班用于非瓣膜型房颤卒中的预防[4,5]，与华法林相比具有出血风险低的优势[6]，但利伐沙班抗凝治疗是否在预防脑卒中的基础上具有改善认知功能障碍的作用，目前并不清楚。本研究通过高龄非瓣膜病心房颤动患者应用利伐沙班抗凝治疗，与自愿选择阿司匹林治疗患者相比，研究其MMSE、蒙特利尔认知评估表（MoCA）、日常生活活动能力评分（ADL）的变化情况，并探讨在改善认知功能障碍的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组 入选2012年1月～2015年12月于陕西省人民医院住院治疗的高龄（≥75岁）非瓣膜型房颤患者52例，其中男性32例，女性20例。平均年龄（78.37±1.92）岁。患者均符合2006年欧洲阿尔茨海默病协会MCI工作小组制定的MCI诊断标准，根据CHADS2-VASc评分，患者均≥2分。

入选标准：①高龄（≥75岁）；②非瓣膜性永久性房颤。排除标准：①6个月内有活动性出血、心脑血管事件、严重外伤及大手术；②既往有症状性脑卒中病史；③心功能不全NYHAⅣ级；④肝功能异常（肝酶3倍或胆红素2倍以上）；⑤肾功能异常（肌酐清除率低于30 ml/min）；⑥对利伐沙班过敏；⑦老年性痴呆；⑧有心肌缺血症状的患者；⑨行心脏或血管超声检查发现下肢血栓或心脏附壁血栓者；⑩选择华法林抗凝或既往一个月内服用过抗凝药物的患者。最终32例患者选择利伐沙班抗凝治疗，20例患者因经济因素或无法长期监测凝血指标而选择阿司匹林进行抗凝治疗，本研究经伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集研究对象入院时的一般资料，包括性别、年龄、体质指数、吸烟、高血压病史、糖尿病史、文化程度等指标。心脏超声评估患者左室射血分数（LVEF）及是否存在附壁血栓。实验室检查收集患者同型半胱氨酸（Hcy）、血脂及凝血功能指标。根据病情给予降压、降糖、调脂、降Hcy、改善心脏功能等治疗。

1.3 观察指标 患者均随访12个月，收集期间发生血栓栓塞（外周血栓栓塞、肺栓塞及脑栓塞）及出血（包括怀疑与药物有关的皮肤粘膜出血、牙龈出血、痰中带血、镜下血尿或大便潜血阳性、咯血、呕血、肉眼血尿、血便或黑便、脑出血）的情况。患者于基线、6个月及12个月由专职人员采用MMSE、MoCA及ADL评分法分别评估患者的认知功能。在随访不同阶段还进行心脏及双下肢血管超声检查观察血栓发生情况，同时观察患者出血事件发生及凝血指标。

1.4 统计学方法 使用统计软件SPSS 20.0对数据进行统计分析。计数资料数据以例数及百分数（%）表示，比较采用χ2检验；计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本临床资料比较 两组患者在年龄、性别、体质指数、高血压、糖尿病、LVEF、Hcy、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间均无明显差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者血栓及出血事件情况比较 接受治疗后，利伐沙班组患者于随访6个月发生出血1例（便潜血阳性），随访1年后共发生出血2例（便潜血阳性1例、镜下血尿1例，均未停用利伐沙班），无栓塞事件发生；阿司匹林组患者随访6个月发生出血1例（鼻出血，停用阿司匹林），随访1年栓塞事件2例（下肢动脉栓塞及脑栓塞各1例），表2。两组患者6个月及1年出血（P=0.851）及栓塞事件（P=0.068）差异均无统计学意义。

2.3 两组患者治疗前后认知功能的变化比较 随访6个月及1年比较利伐沙班及阿司匹林两组患者认知功能障碍情况，阿司匹林组排除2例患者（1例为随访出现脑栓塞，另1例因鼻出血停用阿司匹林）。共50例患者纳入认知功能评估，两组患者治疗前MMSE、MoCA、ADL评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；随访6个月后利伐沙班组MoCA评分明显高于治疗前（P＜0.05），随访1年后利伐沙班组MMSE、MoCA、ADL评分及阿司匹林组MoCA评分均明显高于治疗前（P＜0.05）；随后1年后利伐沙班组MMSE、MoCA、ADL评分均明显高于阿司匹林组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

3 讨论

轻度认知功能损害（MCI）是痴呆的早期阶段，一旦进展到痴呆的中晚期将严重影响了老年人的健康，早期进行评估和干预已成为减少和延缓老年痴呆发病及进展的关键。神经心理学评估是研究MCI的重要方法，通过神经心理检查有助于对患者认知功能进行评价，监测认知功能的变化。常用和检查方法包括MMSE、MoCA、ADL评分，可在执行功能、情景、语意记忆等多角度对认知功能进行评估。由于MCI的发生发展与多种因素有关，近年研究发现基线时存在房颤，可以作为未来MMSE下降3分、痴呆、自理能力下降、需要长期照顾的重要危险因素[7]。对于已经发生卒中患者进行的回顾性研究发现，卒中前存在房颤患者认识功能的损害程度较无房颤患者明显升高，提示房颤与认知功能损害明显相关[8]。一项关于房颤与认知功能的荟萃分析显示房颤可使认知损害的风险增加1.4倍，使痴呆风险增加1.3倍，这种相关性可独立于卒中存在[9]，探索房颤患者认知功能障碍发生的原因并及提出早期干预方案，对于尚处于MCI时期患者的干预，对于改善生活质量，延缓痴呆进展有重要价值。

表1 两组患者基本临床资料比较

表2 两组患者在随访6个月及1年轻中度认知功能障碍的发生情况（n，%）

表3 两组患者在随访6个月及1年轻中度认知功能障碍的发生情况

针对老年患者出血风险较高的特点，抗血小板药及新型口服抗凝药因无需监测凝血指标仍为广大患者的首选，一项针对中国房颤人群的研究显示在接受抗凝治疗的房颤患者中有85.6%的患者选择了抗血小板药物[10]。本研究入选高龄非瓣膜病房颤合并MCI患者作为研究对象，所有患者经CHA2DS2-VASc评分均具有抗凝指证，并尊重患者意愿选择抗凝药物，分析利伐沙班与阿司匹林在老年患者预防血栓形成及改善认知障碍的价值。随访1年后记录两组患者出血及血栓栓塞事件显示，利伐沙班及阿司匹林两组出血风险相当，且均为轻微出血，未影响药物继续应用，说明两种药物在高龄患者可以安全应用；血栓事件发生方面利伐沙班组患者在随访过程中未出现血栓事件，而阿司匹林组有2例患者出现血栓事件，虽然最终两组比较差异无统计学意义，但阿司匹林组患者较利伐沙班组患者血栓事件的发生仍有升高趋势，导致两组差异未出现统计学意义的原因可能与样本量不足有关。

神经心理检查分析两组患者在应用药物前后认知功能的变化，结果显示利伐沙班组MoCA评分在随访6个月后即明显高于治疗前，随访1年后利伐沙班组MMSE、MoCA、ADL评分及阿司匹林组MoCA评分均明显高于治疗前，提示服用抗栓药物后患者认知功能障碍的改善需要一定过程，利伐沙班组患者的认知功能障碍改善起效更快。1年后利伐沙班组患者MMSE、MoCA、ADL评分均明显高于阿司匹林组，提示利伐沙班抗凝治疗在改善患者认知功能障碍方面要优于阿司匹林，在抗凝预防房颤栓塞的同时，对合并MCI患者同样具有改善认知功能障碍预防痴呆的作用，其机制可能与减少微血管栓塞形成有关。

参 考 文 献

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