廉应涛，何 川，余 追，姚 兰，左小淑，侯 果

(武汉大学人民医院重症医学科，武汉 430060)

深静脉血栓形成(DVT)是指血液在深静脉内异常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发于下肢。血栓脱落后易引起肺动脉栓塞(PE),两者合称为血栓栓塞症(VTE)。重症监护室(ICU)患者由于病情危重、长期卧床、制动及原发病导致的血管损伤或血液高凝状态，极易诱发DVT。因病情危重程度、血栓检查手段和预防措施不同，DVT在ICU患者中发生率存在较大差异(5%～90%)[1-3]。有研究表明，脓毒症早期(6 d内)是DVT的高发期，尽管可采用抗凝药物进行预防治疗，DVT的发生率仍高达5%[4]。如何及早诊断DVT并及时采用合理抗凝剂来预防相关并发症的发生，一直是ICU面临的棘手问题。本研究通过对2017年1-5月本院60例长期卧床的危重患者血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白(原)降解产物(FDP)水平的测定，旨在分析其预测下肢DVT的可能性，并对血栓组患者进行及时干预。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1-5月本院入住ICU时间大于1周的危重患者60例，其中男33例，女27例，年龄18～89岁，平均(62.78±16.85)岁。下肢DVT的诊断严格参照中华医学会外科学会血管外科组《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)》[5]：(1)具有血栓形成的局部临床表现；(2)血浆D-D>0.5 mg/L；(3)客观检查发现血栓征象，彩色多普勒超声或者静脉造影用于确诊DVT。确诊为下肢DVT的14例患者为血栓组；未发现下肢DVT为46例患者为对照组。2组患者的年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 患者一般临床资料比较

注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重期

1.2治疗方法 血栓组的患者确诊后用低分子肝素(那曲肝素钙，0.4 mL/d，皮下注射)进行抗凝治疗，并于治疗后第2天检测血浆TAT、D-D、FDP水平。抗凝治疗时间一般为5～7 d，同时进行活化部分凝血活酶时间(APTT)检测，以APTT较正常参考值延长1.5～2.5倍为宜。

1.3检测方法 所有患者均抽取清晨空腹肘静脉血3 mL，采用0.109 mol/L枸橼酸钠1∶9抗凝,以3 000 r/min离心10 min，在2 h内完成TAT、TM、D-D、FDP的检测。TAT、TM通过电化学发光法，采用全自动电化学发光免疫分析仪(日本Sysmex HISCL-5000)和原装试剂盒检测。D-D、FDP通过免疫比浊法，采用全自动血凝仪(德国Siemens CA-7000)和原装试剂盒测定。均严格按照各自试剂盒说明书的要求操作。

2 结 果

2.12组研究对象血浆中TAT、TM、D-D、FDP水平比较 血栓组患者血浆中TAT、D-D、FDP水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而2组间TM水平差异无统计学意义(P=0.332)。见表2。

表2 2组研究对象TAT、TM、D-D、FDP水平比较[M(P25～P75)]

2.2血浆中TAT、D-D、FDP水平对下肢DVT诊断的ROC曲线分析 血浆中TAT、D-D、FDP水平诊断下肢DVT的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.901、0.726、0.753，见表3、图1。

表3 ROC曲线参数评价各指标对下肢DVT的诊断价值

图1 血浆中TAT、D-D、FDP水平对下肢DVT诊断的ROC曲线分析

2.3血栓组抗凝治疗前后TAT、D-D、FDP水平比较 血栓组患者抗凝治疗前血浆中TAT水平明显高于抗凝治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。而血浆中D-D、FDP水平在抗凝治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 血栓组抗凝治疗前后TAT、D-D、FDP水平比较

3 讨 论

静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态是血栓形成的三大基础，任何一个因素都可导致血栓形成[6]。ICU患者存在一些发生DVT的医源性风险因素，如制动、安置中心静脉置管等。巨爱宁等[7]研究发现导管相关性血栓的发生率高达44%。所以早期诊断和及时治疗对中心静脉置管，尤其是透析管的管理和危重患者总体预后的判定有重要意义。

目前公认诊断DVT的“金标准”是下肢静脉造影，但该方法属有创性检查，可能引起局部疼痛、静脉损伤、过敏反应，以及急性肾功能损伤甚至衰竭，偶遇栓子脱落可发生肺栓塞，因此临床较少作为确诊手段，而彩色多普勒超声是诊断下肢DVT的首选方法[8]。本研究中DVT的确诊和排除均以此项检查结果为依据。

凝血酶是一种多功能凝血因子，其主要作用是使纤维蛋白原分解成纤维蛋白单体。生理情况下，体内凝血酶原生成极少量的凝血酶，很快又被抗凝血酶中和，生成TAT而失去活性，以维持机体凝血/抗凝的平衡。由于凝血酶的量少，很难直接检测，而TAT是反映体内凝血酶生成的敏感指标，其水平在血栓前状态可明显升高，所以临床上可以通过检测TAT水平来反映血液高凝状态[9]。TM是一种糖蛋白，主要表达于血管内皮细胞表面，当血管内皮细胞受到损伤后可引起TM异常分泌并释放入血，因此TM可作为内皮细胞受损的标志物[10]。血浆D-D是纤维蛋白单体经活化因子Ⅻ交联后再经纤溶酶水解产生的特异性降解产物，可以作为血液高凝状态和继发性纤溶亢进的检测指标[11-12]。FDP是在纤溶酶的作用下，血液中的纤维蛋白(原)降解所产生的各种降解产物的总称，是继发性和原发性纤溶亢进状态判定的检验指标[13]。D-D和FDP检测在DVT的早期诊断中具有重要价值。

本研究结果显示，血栓组患者血浆TAT水平较对照组明显升高，这表明血栓组患者确实存在血液高凝状态，且与对照组的差异明显大于D-D和FDP。而2组间TM水平差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与多数ICU患者接受中心静脉置管，破坏血管内皮细胞有关。由于静脉造影属有创检查，且有诸多限制，所以检测血浆TAT水平在一定程度上可以作为评价ICU患者下肢DVT的一项参考指标。同时通过ROC曲线分析血浆中TAT、D-D、FDP水平对下肢DVT诊断的价值，发现ROC曲线下面积分别为0.901、0.726、0.753，由此可见三者对下肢DVT都有一定的诊断价值，但TAT的诊断价值高于D-D和FDP。国内研究发现脑梗死、外科手术、妊娠高血压综合征患者D-D水平异常所占比例分别为32.6%、14.4%、5.8%[14]，而这几类患者在ICU患者中所占比例很高。同时D-D作为凝血级联反应过程的后期纤溶酶水解交联纤维蛋白的产物，其产生滞后于TAT，所以TAT比D-D能更早地反映下肢DVT,这与本研究结果相符。

本研究针对已经确诊的下肢DVT患者，及时给予低分子肝素(那曲肝素钙，0.4 mL/d，皮下注射)抗凝治疗，并于治疗后第2天再次检测上述指标，结果显示治疗后血浆TAT水平明显下降，而D-D和FDP下降不明显。有研究发现肝素治疗急性DVT患者(无或并发肺栓塞)时,3 d内血浆TAT水平明显下降,而D-D无明显改变[15],这与本研究结果相似。因此，TAT对肝素抗凝治疗疗效反映敏感性较高,可作为凝血状态改善的指标。

综上所述，血浆TAT水平检测可以作为下肢DVT诊断的一项有效的筛查方法，但临床上由于ICU患者病情差异很大，所以下肢DVT的诊断还需结合临床特征和相关检查。同时，血浆TAT水平可以作为临床下肢DVT患者肝素抗凝疗效的一项检测指标。

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