独活寄生汤治疗膝骨关节炎临床疗效Meta分析

2018-05-09夏璇黄清春何羿婷

新中医 2018年5期

夏璇，黄清春，何羿婷

1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510120；2.广东省中医院，广东广州 510120

膝骨关节炎(KOA)是一种最常见的疾病，以膝关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病[1]。国内流行病学资料显示，40岁以上人群发生原发性骨关节炎总体患病率为46.3%，70岁以上患病率为62.0%[2]。国外报道70岁以上人群中超过80%有膝受累，并随着年龄增长，骨关节炎受累关节越来愈多[3]。关节疼痛、肿胀为其常见临床表现，晚期致残率高，多数患者需要人工关节置换以改善功能。现代医学认为本病的病因主要是由于关节退行性变，因此常采用非甾体类消炎止痛药(NSAIDs)控制症状或营养关节软骨治疗。传统的NSAIDs类药物对胃肠道刺激较大，部分COX-2选择性抑制剂又具有诱发心血管系统栓塞的风险[4]。因此，NSAIDs主要用以改善疼痛症状，不适合长期服用。

本病在中医学属于痹证之膝痹，病机以肝肾亏虚为本，以感受外邪，劳损过度为诱因。中医学理论认为，肝肾亏虚，则筋骨失养，兼之风寒湿邪滞留经脉，或跌扑损伤而导致局部气滞血瘀，邪气结聚日久，渐成本病。《内经·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”认为风寒湿邪在痹证的发病中起重要作用，针对病因病机临床多采用补益肝肾、祛风除湿之法。独活寄生汤在临床治疗KOA具有广泛的临床应用，为进一步明确独活寄生汤治疗KOA的疗效及安全性，本文对相关临床研究进行了Meta分析，为临床应用提供参考依据。

1 资料及方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究设计国内外公开发表的关于独活寄生汤治疗KOA的对照研究，文献限英文和中文。

1.1.2 纳入标准 ①纳入文献必须为临床随机对照试验(RCT)的研究；②治疗组干预措施为独活寄生汤加减；③对照组干预措施为非甾体类消炎止痛药；④治疗前基线状况明确，基线差异无统计学意义，具有可比性。

1.1.3 排除标准 ①非RCT研究的中西医结合治疗KOA的文献；②文献综述、个案报道、基础实验研究、经验总结等；③重复发表的论文；④未设置对照组的文献；⑤治疗组和对照组出现其他治疗手段的文献：⑥文献中数据记录不详，数据统计存在方法错误的。

1.2 检索方法计算机检索PubMed与Embase外文数据库，CNKI、万方、维普、CBM中文数据库，追溯纳入文献的参考文献，检索时间截止2017年6月1日。英文检索词包括Duhuo jisheng decoction，Knee osteoarthritis，Osteoarthritis of the knee。中文检索词为独活寄生汤；膝骨关节炎；膝关节炎；膝关节骨性关节炎。以Pubmed为例，具体检索策略为：(“ Duhuo jisheng decoction” )AND(“ Knee osteoarthritis” OR“Osteoarthritis of the knee”)。

1.3 文献质量评价由两名研究者按照纳入及排除标准独立筛选文献、提取资料及评价纳入研究的方法学质量，采取预先制定的资料提取资料，包括第一作者、发表时间、样本量、分组情况、年龄等。如遇分歧，独立第三方研究者介入，通过讨论解决。两名研究者阅读全文，并根据Cochrane系统评RCT质量评价手册5.13版的RCT质量评价标准进行文献质量评价。具体内容如下：①随机方法是否正确；②是否隐匿分配组；③盲法的使用情况；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告了研究结果；⑥是否存在其他偏倚来源。以上6个条目按Jadad评分量表进行评价。文献质量分为低偏倚风险、偏倚风险不确定、高偏倚风险。

1.4 统计学分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用RR值(Risk ratin)及其95%置信区间进行数据分析；纳入标准的连续性资料采用WMD(Weighted mean different)或SMD(Standard mean difference)及其95%置信区间进行统计分析。χ2检验分析出现的异质性因素，检验标准α=0.05；采用I2定量分析入选文献异质性大小，检验标准设定为50%，当I2＜50%时，认为研究结果间无显著异质性，则采用基于固定效应模式(Fixed effect model，FEM)的Peto法进行定量合并分析；当I2＞50%时，则认为研究结果间有显著特质性，采用基于随机效应模型(Random effect model，REM)的Inverse variance(IV)法进行合并分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初检共获取文献294篇，其中PubMed 1篇，Embase 1篇，CNKI 73篇，万方63篇，维普104篇，CBM 52篇，经过逐层筛选，最终获取文献9篇，包括1676名例者，治疗组863例，对照组813例。

2.2 纳入研究的一般情况及方法质量评价纳入研究共9篇[5-13]文章，均来自中文期刊数据库，纳入文献的一般情况见表1。纳入文献风险评估除1篇[9]为低偏倚风险，其余均为高偏倚风险，见表2。

2.2.1 总有效率总有效率异质性检验结果显示：P＜0.000 01，I2=90%＞50%，因此，异质性检验有统计学意义，选择随机效应模型分析，合并效应量统计RR=1.35，95%CI[1.12，1.63]，Z=3.17(P=0.002)，因此认为独活寄生汤总疗效优于非甾体类消炎药(P＜0.05)，具体见图2。

2.2.2 安全性分析安全性分析异质性检验结果显示：P=0.16＞0.1，I2=41%＜50%，因此异质性检验无统计学意义，具有同质性，选择固定效应模式分析，合并统计量统计RR=0.24，95%CI[0.13，0.47]，Z=4.16(P＜0.0001)，因此认为独活寄生汤总体安全性由于非甾体类消炎药(P＜0.05)，具体见图3。

3 讨论

临床上膝骨关节炎多见与中老年患者，《内经》云：“邪之所凑，其气必虚。”随着正气逐渐亏损，加之外邪侵袭机体而成本病。《素问·宣明五气篇》认为“肝主筋”、“肾主骨”，肝血肾精充盈，筋骨为用，关节得以活动。若肝血不充，肾气不生，则髓不能满，筋骨作痛，因而肝肾亏虚在膝骨关节炎中是核心的病因病机。独活寄生汤最早出自《千金要方》，其所治痹证以正虚邪实为主，主治痹证日久，肝肾两虚，气血不足证。方中牛膝、杜仲、熟地黄、桑寄生补益肝肾，壮骨强筋，以补其虚；人参，茯苓、甘草、当归、川芎、芍药补气养血，使气血旺盛，则邪气可除；细辛、独活可入里搜风散寒，祛湿通络，使内伏之风寒湿邪得以外出；肉桂温阳，使阳气旺盛，则阴寒自散；秦艽、防风善祛周身及肌表之风寒湿邪。诸药合用，使正气充足，外邪得除。基于上述理论，结合纳入文献来看，总疗效的RR为1.35，95%CI为(1.12，1.63)，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示独活寄生汤治疗膝骨关节炎疗效由于消炎止痛药；其安全性的RR为0.24，95%CI为(0.13，0.47)，差具有统计学意义(P＜0.01)，独活寄生汤的安全性高于消炎止痛药。

本次疗效分析结果出现异质性的主要原因在于纳入研究的疗程从20～84天不等，另外纳入研究均没有做随访，可能出现数据丢失等情况的发生。本研究的局限性主要有以下几点：①最终纳入9个研究，样本量较少，可能影响结果的可靠性；②所有纳入文献的Cochrane质量评价，除1篇是低偏倚风险外，其他均为高偏倚风险，一定程度上影响了结果的准确性；③最终纳入研究异质性较大，在一定程度上降低了Meta分析结果的证据可信度。综上所述，目前证据显示，独活寄生汤治疗膝骨关节炎疗效显著，值得进一步临床推广。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的一般情况

表2 纳入文献的质量学评估

图2 疗效评估图

［参考文献］

[1]中华医学会风湿病学分会．骨关节炎诊断及治疗指南[J]．中华风湿病学杂志，2010，14(6)：416-419．

[2]Tang X，Wang S，Zhan S，et al．The prevalence of symptomatic knee osteoarthritis in China：results from the China health and retirement longitudinal study[J]．Arthritis Rheumatol，2016，68(3)：648-653．

[3]Cicuttini FM．Osteoarthritis：Is OA a mechanical or systemic disease?[J]．Nature Reviews Rheumatology， 2014， 10(9)：515-516．

[4]黄子津，蒋宗滨．从塞来昔布到帕瑞昔布[J]．实用疼痛学杂志，2009，10(5)：147-149．