包昌琳 易恒仲 唐益 龚德华 谭振 万燕萍

耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)一直是全球结核病预防控制的难题，其治疗时间长、用药品种多、药物不良反应发生率高，以及患者经济负担重、依从性差等不利因素大大制约了临床治疗效果，是造成目前全球结核病疫情回升的主要原因之一[1]。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查显示，我国肺结核患者耐多药率为6.8%，其中初治患者为5.4%，复治患者为15.4%[2]。笔者通过对2012—2013年湖南省胸科医院中国全球基金结核病项目资助的耐多药肺结核(multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)患者的诊疗资料进行回顾性分析，旨在探讨MDR-PTB患者的治疗效果及其影响因素，为临床治疗提供参考依据。

资料和方法

1.患者一般情况：纳入2012年1月至2013年12月湖南省胸科医院确诊的符合全球基金项目纳入要求的MDR-PTB患者267例。其中男191例(71.54%)，女76例(28.46%)；年龄16～73岁，平均(39.23±12.33)岁；农民195例(73.0%)，非农民72例(27.0%)；新发患者35例(13.1%)，复发64例(24.0%)，初治失败24例(9.0%)，复治失败142例(53.2%)，其他2例(0.7%)；未使用过抗结核药物者19例(7.1%)，仅使用过一线抗结核药物者166例(62.2%)，一、二线抗结核药物均使用过者82例(30.7%)；仅耐一线抗结核药物者167例(62.5%)，一、二线抗结核药物均耐药者100例(37.5%)；有并发症者68例(25.5%)，其中糖尿病32例(12.0%)、肝炎19例(7.1%)、结核性胸膜炎25例(9.4%)。

患者来自：(1)项目县(区)筛查MDR-PTB高危人群，主要包括以下5类人群：慢性排菌者/复治失败者；密切接触MDR-PTB的涂阳肺结核患者；初治失败者；复发与返回的患者；治疗3个月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。将培阳临床分离株送往省结核病医院行药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，再经专家诊断小组确诊。(2)直接就诊于省胸科医院并确诊的MDR-PTB患者。

全球基金纳入要求为：(1)经确诊的MDR-PTB患者；(2) 已签署知情同意书者；(3) 经专家小组同意进行标准耐多药化疗方案治疗者。患者从筛查、诊断、治疗、管理均按全球基金项目程序要求进行。全球基金项目组承担患者全疗程治疗药物和检查费、住院费，以及部分交通费用。

2.患者的诊断及相关概念：(1) MDR-PTB[3]：指结核病患者感染的结核分枝杆菌经药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。(2)药敏试验[4]：对MDR-PTB可疑者进行抗结核一、二线抗结核药物(异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、卡那霉素，以及氧氟沙星)药敏试验，采用比例法检测。(3)规律服药[5]：指在治疗过程中坚持按照医生的化疗方案治疗，服从医务人员和督导员的管理，且在直接面视下服用抗结核药物，完成2年疗程，漏服次数不超过5%。(4)登记分类指标[4]：包括新患者、复发、返回、初治失败、复治失败、初治3个月末检测仍菌阳、其他患者。(5)治疗效果指标[4]：包括治愈、完成疗程、死亡、失败、丢失和其他(如拒治，诊断变更，不良反应等)；成功治疗指治愈和完成疗程的患者例数之和。(6)并发其他疾病：本研究仅纳入并发糖尿病、肝炎和结核性胸膜炎三项中的一项或多项的MDR-PTB 患者。(7)标准化复治耐多药患者化疗方案：6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto/18-Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto。其中Z：吡嗪酰胺；Km：卡那霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Cs：环丝氨酸；PAS： 对氨水杨酸钠；E：乙胺丁醇；Pto： 丙硫异烟胺。(8)个性化治疗方案：针对不宜采用标准化治疗方案的患者，可根据药敏试验或既往抗结核药物治疗情况经专家小组讨论后制定新的化疗方案。可能会用到克拉霉素(Clr)或阿莫西林-克拉维酸钾(Amx-Clv)。抗结核药物由国家项目办每年通过中国全球基金项目中央执行机构(PR)采购部向国际药品代理机构(IDA)采购，然后由省项目办申请下拨。

3.患者的治疗：患者在省结核病医院肺结核耐药科集中治疗，由专门的医务人员进行治疗管理。所有患者开始治疗后的第1个月为住院治疗，之后转为门诊治疗，疗程2年。治疗方案则根据患者耐药情况选择标准化或个性化治疗方案，治疗时间为强化期(6个月)和巩固期(18个月)。强化期内每个月完成1次痰涂片和痰培养检查，巩固期内每2个月完成1次痰涂片和痰培养检查，同时完成相应的肝肾功能、血尿常规、胸部X线摄影检查。住院期间耐药科定期为患者提供心理支持，以改善患者在治疗过程中的不良心理状态，提高患者对治疗的依从性。

4.患者管理：每例患者均登记在耐多药肺结核患者登记本上，并建立完整的纸质病历，相关信息及时录入结核病专报系统。出院后患者转入当地县(区)疾病预防控制中心(简称“疾控中心”)管理，由乡、村医师或家庭成员监督服药和按时复查；另外，省结核病医院耐药科也会打电话通知患者复查。每例患者均要求填写服药卡，全疗程服药720次，每月填写一张服药卡，共24张，每次服药后由监督人员填卡、签名。患者凭服药卡领取下次用药。

5.质量控制：(1)所有患者从发现、诊断、治疗到管理均按全球基金项目要求规范操作。(2)成立诊断治疗专家小组，设立专门的MDR-PTB治疗病房。(3)患者由湖南省胸科医院实施诊断、治疗、复查、供药，由县区疾控中心完成督导、健康促进、网络系统管理。整个治疗过程采用全程督导管理，保证患者“早期、联合、适量、规律、全程”治疗。(4)成立追踪小组，建立患者信息登记本，由护士定期电话咨询患者病情，通知复查，减少中断治疗。(5)药品由专人、专库管理。

6.变量与赋值：以疗效Y为因变量，X1～X10为自变量进行多因素分析，见表1。

7.统计学处理：采用SPSS 13.0统计软件包建立数据库，并进行统计学分析。用χ2检验进行单因素分析；用二分类logistic回归分析法进行多因素分析(α入=0.05,α出=0.10)。所有P值均表示双侧概率，以P<0.05为差异有统计学意义。本研究除治愈患者外，其他治疗转归患者例数均较少，未能进行统计学分析。

结 果

1. 患者治疗情况：267例MDR-PTB患者中，发生药物不良反应者103例(38.6%)，其中因药物不良反应停止治疗者20例(7.5%)，丢失28例(27.2%)；并发其他疾病者68例(25.5%)，其中丢失18例(26.5%);采用标准化治疗方案者196例(73.4%)；规律服药者136例 (50.9%)；最终治疗转归为：治愈138例(51.7%)，成功治疗151例(56.6%)，具体见表2。

表1 MDR-PTB治疗效果影响因素变量赋值表

表2 不同登记分类的MDR-PTB患者的治疗转归情况

注“其他”指返回、初治3个月末检测仍菌阳等患者； “-”表示计算无意义

2. 影响MDR-PTB患者疗效的单因素分析：本研究以治愈患者例数作为疗效观察的因变量，以性别、年龄、职业、登记分类、耐药情况、既往抗结核药物治疗史、治疗方案、并发症、药物不良反应，以及服药是否规律等可能相关因素为自变量进行单因素分析。结果显示：治疗方案、并发症、药物不良反应及服药是否规律差异均有统计学意义(表3)。

3. 影响MDR-PTB疗效的多因素分析：将单因素分析中所有因素作为自变量，痊愈作为因变量进行二分类logistic回归分析。结果显示：服药是否规律、并发其他疾病、药物不良反应3个因素是影响疗效的因素，其中规律服药是影响疗效的保护因素，而并发其他疾病和药物不良反应的发生则为危险因素，表4仅仅列出有统计学意义的影响疗效的因素。

表3 267例MDR-PTB患者治疗效果的单因素分析

续表3

注“其他”指登记分类为返回、初治3月末检测阳性等患者；“并发其他疾病”仅包括糖尿病、肝炎和结核性胸膜炎三项中的一项或多项的MDR-TB患者；“-”表示计算无意义

表4 影响267例MDR-PTB患者疗效的logistic多因素分析

注“-”指无数值；“并发其他疾病”仅包括糖尿病、肝炎和结核性胸膜炎三项中的一项或多项的MDR-TB患者

讨 论

MDR-TB仍是重大公共卫生危害之一。2016年全球估计有60万例利福平耐药新发患者，其中有49万例MDR-TB患者。这些患者中47%来自印度、中国和俄罗斯[6]。据2007—2008年中国开展的耐药基线调查数据显示，我国每年新发MDR-TB患者约12万例，占每年新发结核病总数的24%[7]。目前，MDR-TB患者的临床治疗效果不理想，我国MDR-TB疫情较高，已成为严重危害公众健康的重大公共卫生问题和影响结核病控制的重大障碍。近几年国内外报道的对MDR-TB患者的治疗效果存在差异，如杜建等[8]报道成功治疗率为61.2%；陆敏等[9]报道成功治疗率为66.2%、治愈率为64.7%；李卫彬等[10]和杜雨华等[11]报道的治愈率分别为46.0%和55.2%；而韩国报道的成功治疗率为37.0%、南非为41%、墨西哥为48%、乌兹别克斯坦为62%[12-14]。本研究结果显示，患者成功治疗率为56.6%(151/267)，治愈率为51.7%(138/267)。考虑与MDR-TB患者治疗效果受到很多因素的影响有关，如诊断水平、判断标准、化疗方案、规范管理、健康促进、经济水平，等等。本研究治疗结果显示，患者丢失率为29.2%(78/267)，高于李卫彬等[10](20%)及南非(21%)、乌兹别克斯坦(14%)报道的丢失率，但低于韩国(57.0%)[12-14]；如此高的丢失率可能与个人、家庭、社会等多方面因素有关，如传染病歧视、贫困、人口流动及社会支持缺失等，严重影响了患者的治疗依从性和治愈率。

本研究多因素分析显示：服药是否规律、并发其他疾病、药物不良反应是影响MDR-TB患者疗效的相关因素。服药是否规律对于治疗效果至关重要，由于MDR-TB治疗周期长，用药品种多、剂量大、不良反应发生率高，经济压力大，以及个人心理状态差等诸多不利因素，要实现全疗程规律服药，需多方面共同努力。目前，结核病患者管理工作经费完全融入到基本公共卫生服务项目经费之中，但现实中存在工作与经费脱节的现象，要加强经费监督与管理机制建设，把对患者的督导工作落到实处；还要充分利用结核病防治系统的“三级防痨网”，加强健康教育工作，以达到提高规律服药的目的。本研究患者规律服药率(50.9%)、治愈率(51.7%)均低于杜雨华等[11]报道的78.4%和55.2%，可能与本研究中农民患者[72.7%(194/267)]较多，且年龄多在30～50岁[68.9%(184/267)]有关；上述患者多是家庭经济的主要来源，往往疗程还未结束、病情稍有好转即不得不外出务工而中断治疗，造成难以监督管理、丢失较多[29.2%(78/267)]。

本研究显示并发其他疾病也是影响疗效的一个危险因素。本组患者有并发其他疾病者占25.5%(68/267)，其中并发糖尿病患者占12.0%与李卫彬等[10]的报道(12.9%)相符。并发其他疾病患者的治愈率[39.7%(27/68)]低于总体治愈率[51.7%(138/267)]，其原因是并发其他疾病患者的丢失率较高[26.5%(18/68])。该类患者由于并发其他疾病带来的经济负担而导致中断治疗；杨坤云等[15]报道62例中断治疗的患者，其中因经济困难而中断治疗者33例(53.2%)，说明并发其他疾病可明显影响患者的治愈率。因此，在治疗过程中要综合考虑并发其他疾病的情况，在治疗的先后顺序、药物品种和药物剂量的选择，以及交叉感染等方面要给予充分认识[15]。

治疗过程中出现药物不良反应会严重降低患者的治疗依从性，从而降低治愈率[16]。本研究患者药物不良反应发生率[38.6%(103/267)]低于徐彩虹等[17]的报道(48.1%)，因不良反应中断治疗率[7.5% (20/267)]与陆敏等[9]的报道(7.4%)基本一致，但高于李艳红等[18]的报道(4.0%)；这可能与对MDR-TB患者化疗时需同时采用4～5种有效抗结核药物有关，大量药物的联合使用易产生多种药物不良反应，导致胃肠道反应，肝肾功能损伤等；本研究显示，发生药物不良反应的患者治愈率仅为31.1%(32/103)，主要原因可能与丢失的患者[27.2%(28/103)]和因药物不良反应而中断治疗的患者[19.4%(20/103)]过多有关。

本研究结果显示，年龄、性别、治疗方案、耐药情况、既往抗结核药物治疗史等因素不是MDR-TB患者疗效的影响因素，与杜雨华等[11]报道的结论基本一致。但杜雨华等[11]报道显示，治疗方案因素差异有统计学意义，主要因为在其研究中所有患者全部实施个性化治疗方案，治疗中药物及治疗方案变化较大；而本研究主要对患者实施标准化耐多药化疗方案，少数患者因身体原因调整为个体化方案。值得注意的是，虽然本研究既往抗结核药物治疗史并不是影响治疗效果的相关因素，但纳入的患者在实施MDR-TB化疗方案前已经使用过一线和二线抗结核药物者已达到30.7%(82/267)，尽管低于医疗机构使用二线抗结核药物治疗普通结核病达73%的文献报道[10]，但仍能够说明目前二线抗结核药物滥用情况很严重。

综上所述，提高MDR-TB患者规律服药、改善药物不良反应、积极治疗并发疾病是提高MDR-TB患者治疗效果的有效手段。目前，我国结核病预防和控制工作形势严峻，面临着流动人口结核病防治、耐多药结核病防治、MTB和HIV双重感染等结核病防治方面的三大挑战；在新特药出现之前，今后的MDR-TB预防和控制工作必将是一场持久之战。

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