祁雪 田建岭 孙琳 申阿东

最新的结核病分类标准—— 《WS 196—2017结核病分类》[1]将结核病分为三大类，包括结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)、活动性结核病和非活动性结核病。其中LTBI是结核分枝杆菌(MTB)在体内的稽留状态，是机体控制感染进展为活动性结核病的一个过程，也是机体的免疫系统试图局限感染的阶段，LTBI无活动性及非活动性结核病的临床证据为感染后机体不向外界排出细菌[2-3]。目前，全球约1/3的人口感染了MTB，5%～10%的感染者在其一生中可发展为活动性结核病。我国《第四次全国结核病流行病学抽样调查报告》[4]显示，0～14岁儿童LTBI感染率为9%。儿童LTBI多由成人传播而来，可以反映所在地区MTB传播和疾病控制情况；而且很多成人结核病是源于儿童时期的LTBI，因此，LTBI能够在一定程度上反映出成人结核病流行情况。重视儿童LTBI的筛查，及早发现高风险儿童，并给予及时有效的预防性治疗是当前结核病控制工作的重点之一。

关于儿童LTBI的筛查和预防性治疗，各国的研究数据、指南和控制策略不尽相同。对哪些儿童进行筛查，选择何种方法筛查，如何进行干预，都是结核病控制工作亟需解决的问题。基于此，笔者通过总结目前儿童LTBI的筛查及预防性治疗现状，以期为今后儿童LTBI的管理策略和诊治提供一定的思路。

儿童LTBI的高风险人群筛查及流程

一、儿童LTBI的高风险人群筛查

儿童是结核感染的高风险人群，儿童感染MTB后发展为活动性结核病，甚至是重症结核病的风险增高。加强儿童LTBI高风险人群的筛查，避免其发展为严重的活动性结核病，对于结核病的控制非常重要。LTBI高风险人群主要包括与结核病患者密切接触者、<5岁的低年龄组儿童、严重营养不良及机体存在免疫功能抑制情况等。

(一)具有结核病患者密切接触史的儿童

造成儿童LTBI的原因主要是与活动性结核病患者的密切接触，接触程度与感染及发病风险均具有相关性。一项纳入欧、美、亚、非四大洲LTBI儿童的Meta分析结果显示，有结核病家庭密切接触史的儿童LTBI感染率是非家庭密切接触者的3.79倍[5]。加拿大的一项回顾性队列研究对33 146名具有结核病密切接触史的儿童进行12年随访，发现家庭结核病密切接触者的发病率明显高于非家庭密切接触者(44.7% vs 37.8%)，共居一室可明显增加感染及发病风险(OR=9.57)[6]。此外，与MTB涂片或培养阳性的活动性结核病患者接触会明显增加儿童LTBI的发病风险(OR=6.42)[5]，其感染率明显高于与MTB涂片或培养阴性患者接触者组(68.4% vs 31.6%)，儿童结核病发病率也明显增高(77.8% vs 22.2%)[7]，儿童感染MTB后多于2年内发展为活动性结核病[8]。因此，对有活动性结核病密切接触史的儿童尽早进行LTBI筛查，对有效控制活动性结核病疾病进程非常重要。不同国家和地区LTBI管理指南中，有90.5%(67/74)的国家和地区建议对有活动性结核病接触史的儿童行早期LTBI筛查[9]。

(二)低年龄组儿童

低年龄组儿童以家庭活动为主，是活动性结核病家庭密切接触的高危人群。同时，由于其自身免疫发育的特点，感染后发生重症结核病的风险较高(表1)。一项Meta分析显示，0～4岁儿童的发病风险明显高于10～14岁儿童(OR=2.24)[5]。来自北京儿童医院的数据也显示，1岁以内和1～4岁结核病患儿中重症结核病(包括血行播散性结核病和结核性脑膜炎)的比率分别高达59%和43.8%，明显高于5～12岁(30.1%)的患儿[10]。对低年龄组儿童LTBI的早期筛查和干预，可有效降低活动性结核病，特别是重症结核病的发病率，降低低年龄组儿童的死亡率。

表1 免疫功能正常儿童的MTB初次感染年龄与发病风险[11]

(三)免疫功能抑制儿童

免疫功能抑制者易感染MTB，且发展为活动性结核病的风险也升高。免疫功能抑制主要包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、严重营养不良、恶性肿瘤、使用糖皮质激素及生物制剂等。HIV感染者是LTBI再活化风险最高的人群，发展为活动性结核病的年发病风险接近10%，接受抗HIV治疗可降低结核病发病风险，但发病率仍高于普通人群2倍[12]。严重营养不良儿童家庭暴露后感染MTB的风险也增加(OR=3.97)[7]。自身免疫性疾病等特殊患儿，因其自身原因或接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗导致免疫功能缺陷，增加了LTBI发展为活动性结核病的风险。如应用糖皮质激素治疗的类风湿性关节炎患儿，结核病的发病率明显高于对照组(18% vs 8%)，应用糖皮质激素后发生活动性结核病的OR值为2.4[13]。接受生物制剂治疗可增加成人结核病再活化的风险(OR=4.7)，儿童证据尚不充足，但也有少量研究证实其可增加儿童MTB感染或LTBI再活化风险[14]。因此，对免疫功能抑制儿童进行LTBI的筛查和早期预防性治疗尤为必要。

儿童，特别是低年龄组儿童和免疫功能受到抑制的儿童，暴露后感染MTB的风险高于成人，由LTBI进展为活动性结核病的风险增高，这也是成人结核病的一个重要来源。要想实现“终止结核病”，对儿童LTBI的早期发现至关重要，目前建议将有暴露史，或免疫功能抑制或需接受免疫抑制剂治疗的儿童作为LTBI筛查的目标，以期做到早发现，才能进一步早诊断、早治疗。

二、儿童LTBI筛查的实验方法和流程

(一)儿童LTBI筛查的实验方法

儿童LTBI的筛查主要采用免疫学方法，常用方法主要有结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)和γ干扰素释放试验(interferon-gamma release assay，IGRA)。

TST以结核菌素纯蛋白衍生物为抗原，其成本较低，在低收入、结核病高负担国家作为LTBI常规筛查方法。其局限性在于：第一，结核菌素纯蛋白衍生物与MTB、环境分枝杆菌及卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)菌株存在共同抗原，TST阳性结果难以区分是真正的LTBI还是BCG接种或非结核分枝杆菌感染所致的阳性结果；第二，TST敏感度也容易受患儿免疫功能的影响；第三，各国关于TST诊断LTBI的阳性标准不一[15-18](表2)；第四，TST需要返回医院进行二次结果判读，读取结果易存在人为误差。

IGRA通过体外检测MTB特异性抗原刺激机体产生γ干扰素来判断受试者是否感染了MTB。该方法所采用的MTB特异抗原早期分泌靶蛋白和培养滤液蛋白主要存在于MTB复合群，而在BCG和大多数非结核分枝杆菌中缺失，故有较高的特异度；24 h内即可判读结果，不会出现皮肤的炎症反应或疤痕。该方法的局限性在于阳性结果也无法明确区分是LTBI还是活动性结核病，无法区分是近期感染还是既往感染，不能准确预测LTBI发生活动性结核病的风险。此外，关于该方法是否受年龄的影响也持有不同观点。孙琳等[19]对IGRA在小于5岁儿童中的准确性进行分析，发现年龄越低其敏感度逐渐降低，而Critselis等[20]研究发现IGRA不受年龄影响。

(二) 儿童LTBI的筛查流程

关于儿童LTBI的筛查流程各国推荐不尽相同(表3)，主要体现在筛查方法的选择不同，包括单用TST或单用IGRA，或两种方法结合使用。我国的大样本LTBI筛查结果显示[21]，用IGRA筛查LTBI准确性高，发展为活动性结核病的累积发病率明显高于TST(1.86% vs 0.97%)。WHO在2018年发布的《结核分枝杆菌潜伏感染管理指南(更新版)》[22]中指出，无论是TST还是IGRA均可用于LTBI的筛查。我国经济发展不平衡，可根据具体经济情况及临床实际情况，决定选择IGRA或者TST。但由于缺乏儿童大样本研究，美国儿科学会没有推荐<2岁的儿童应用IGRA。根据WHO发布的《结核分枝杆菌潜伏感染管理指南(更新版)》[22]，排除活动性结核病后根据是否感染HIV总结儿童LTBI筛查流程图(图1，2)。

IGRA：γ干扰素释放试验；TST：结核菌素皮肤试验；LTBI：结核分枝杆菌潜伏感染；结核病发病率高的国家和地区：结核病发病率≥100/10万；结核病发病率低的国家和地区：结核病发病率<100/10万图1 HIV阴性且有细菌学检查确诊结核病患者接触史的儿童LTBI筛查流程图[22]

表2 不同机构或治疗方案的儿童TST阳性判读标准

注HIV：人类免疫缺陷病毒；BCG：卡介苗；“-”表示“无标准”

表3 TST和IGRA在活动性结核病密切接触史儿童中筛查LTBI的相关指南[17, 23-24]

注TST：结核菌素皮肤试验； IGRA：γ干扰素释放试验； BCG：卡介苗

结核病发病率高的国家和地区：结核病发病率≥100/10万；结核病发病率低的国家和地区：结核病发病率<100/10万图2 HIV阳性儿童LTBI筛查流程图[22]

金标准的缺乏为LTBI的筛查带来了一定的困难，TST和IGRA各有优缺点，两者的阴性结果均不能排除LTBI。对于筛查方法的选择，还需具体情况具体分析。针对我国经济发展不平衡的情况，两种方法都推荐对LTBI进行筛查，根据实际的临床情况两者选择其一，或两者结合以提高筛查的准确性。

儿童LTBI的预防性治疗

针对LTBI的预防性治疗常用方案主要是异烟肼(INH)和利福平(RFP)的单药或联合用药。

一、不同指南推荐的LTBI预防性治疗方案

《结核分枝杆菌潜伏感染管理指南(更新版)》[22]列出了儿童LTBI预防性治疗的用药方案，在结核病发病率高和结核病发病率低的国家和地区，6个月口服INH(6 INH)均被作为LTBI治疗的首选方案，在结核病发病率低的国家和地区，9个月口服INH(9 INH)，3～4个月口服RFP(3～4 RFP)，3～4个月口服INH联合RFP(3～4 INH+RFP)，3个月直接督导治疗(directly observed therapy strategy，DOTs)下每周口服INH联合利福喷丁(3 INH+Rft)治疗均可作为6 INH替代方案；在结核病发病率高的国家和地区，3 INH+Rft和3 INH+RFP作为6 INH替代方案，其中3 INH+RFP适用于<15岁的儿童。目前对于各种方案的选择专家意见尚不统一，主要在于对各种方案的评价证据等级不同。2018年《结核分枝杆菌潜伏感染管理指南(更新版)》[22]和2017年我国《HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》[25]中指出，有活动性结核病密切接触史的儿童，年龄<5岁或HIV阳性(无论年龄大小)的儿童均应行6 INH治疗，其中HIV阳性且年龄>1岁的儿童，即使无活动性结核病接触史也建议进行6 INH治疗；我国对并发LTBI的HIV感染者，建议行LTBI预防性治疗和抗病毒治疗，LTBI预防性治疗方案包括9 INH联合维生素B6、4 RFP、每周1次口服3 INH+RFP，还需注意抗病毒药物和抗结核药物之间的相互作用。

除WHO外，各国也制定了LTBI预防性治疗方案[17，22，26-28](表4)，其中美国制定了专门针对儿童的治疗方案，其余各国多为成人和儿童的通用治疗方案。英国和欧盟尚未给出儿童单独用药剂量。目前我国关于LTBI的预防性治疗尚无统一标准。

二、LTBI常用预防性治疗方案

(一)单药INH方案

INH作为儿童 LTBI的预防性治疗药物已有60余年的历史[29]。常用的INH预防性治疗方案主要为6个月或9个月口服INH(6/9 INH)。美国一项调查显示[30]，71%(48/68)的国家和地区将单药INH作为有结核病密切接触史的儿童预防性治疗的唯一治疗方案。单药INH对儿童LTBI预防性治疗效果较好，长达30年的儿童INH预防性治疗观察研究[31]显示，不低于9个月的INH预防性治疗与安慰剂治疗相比可明显降低结核病的发病率(3.2‰ vs 30.2‰)。一项Meta分析结果[32]也显示INH预防性治疗可明显减少4月龄以上儿童的结核病发病率(RR=0.41，P<0.001)。在HIV感染儿童中，经INH+复方新诺明治疗后，其死亡率和活动性结核病发病率明显低于安慰剂+复方新诺明组(8% vs 16%，P=0.015；3.8% vs 9.9%，P=0.005)[33]。但也有研究认为INH对3～4月龄婴儿的预防效果较差，活动性结核病发病率及死亡率较安慰剂组差异无统计学意义[34]。

表4 不同国家和组织推荐的LTBI预防性治疗方案

注INH：异烟肼；RFP：利福平；Rft：利福喷丁；DOTs：直接面试下督导服药；PZA：吡嗪酰胺；“-”表示“无信息”；a：表示“在该体质量范围内的一般给药剂量”；b：该方案肝毒性发生率高，不建议儿童采用此方案；c：该方案不推荐2岁以下儿童应用

良好的依从性是保证治疗效果的前提，LTBI往往得不到患者或监护人的重视，与活动性结核病患者相比其治疗依从性差。不同研究显示儿童6/9 INH方案完成率在23%～72%不等[16, 35]。影响6/9 INH方案完成率的主要因素包括疗程长、药物不良反应、需定期随访、受教育程度、医疗资源匮乏、家庭经济状况等[35]。其中常见的不良反应主要包括腹痛、厌食、恶心、呕吐等，肝毒性发生率低，停药后肝功能可恢复[36]。

(二)单药RFP方案

作为INH治疗的替代方案，单药RFP常用于INH不耐受儿童或与INH耐药而RFP敏感患者接触儿童[27]，常用治疗方案为3～4 RFP。Gaensbauer 等[37]研究显示，4 RFP与9 INH方案相比疗效相似，药物毒性分别为1.5%和0.7%，但4 RFP方案完成率明显高于9 INH(83.5% vs 68.8%，P<0.001)。

影响单药RFP治疗的因素主要包括经济状况、药物相互作用、利福平耐药等。仅从药物角度考虑，4 RFP治疗花费高于9 INH，故低收入国家和地区多选择INH单药治疗。但4 RFP方案依从性高、不良反应少、肝功能监测次数少等，使其潜在费用低于9 INH，综合分析4 RFP比9 INH花费要低[37]；药物相互作用也会影响RFP方案，RFP能高效诱导细胞色素P-450氧化酶和P-糖蛋白转运系统，从而加速降糖药、抗癫痫药、抗血凝药等多种药物的代谢从而降低疗效[38]，但该作用可通过药物合理配伍来避免；此外若RFP治疗活动性结核病传染源已出现耐药，仍用RFP治疗LTBI是否出现耐药尚未有充分的证据，还需进一步研究。

(三)联合治疗方案

短疗程联合治疗方案包括3～4 INH+RFP和3 INH+Rft[22]。Meta分析显示3个月以上含RFP治疗方案的疗效与6个月以上INH预防性治疗效果相似，且无论是3～4 RFP还是3～4 Rft+INH，其肝毒性都低于6个月以上INH预防性治疗方案，而3～4 RFP+INH肝毒性低于12个月以上INH[39]。

1. INH+RFP：通过3 RFP+INH预防性治疗的儿童LTBI，超过3100人年随访观察发现活动性结核病发病密度低于1/1000人年[40]。前瞻性随机对照研究[41]于1995—1998年间对儿童进行4 RFP+INH与9 IHN的比较，发现与4 RFP+INH相比，9 INH组活动性结核病发病率高(24% vs 11.8%)，且患儿依从性差(P=0.011)，而1999—2002年对4 RFP+INH与3 RFP+INH的比较发现，3 RFP+INH与4 RFP+INH相比活动性结核病发病率接近(13.6% vs 11%)，且依从性差异无统计学意义(P=0.510)，3种方案均未出现严重药物相关不良反应。

2. INH+Rft：3 INH+Rft与9 INH相比，活动性结核病累积发病率低(0.19% vs 0.43%)，疗程完成率高(82.1% vs 69.0%，P<0.001)，药物相关肝毒性低(0.4% vs 2.7%，P<0.001)[42]。在2～17岁儿童中，3 Rft+INH治疗方案完成率同样明显高于9 INH治疗(88% vs 80.9%，P=0.003)，但不良反应较9 INH稍多(1.7% vs 0.5%)[43]。儿童中3 INH+Rft预防性治疗方案还需进一步研究。

(四) 耐药LTBI的预防性治疗

耐药LTBI主要是儿童暴露于耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者后感染耐多药MTB的情况。对INH和RFP耐药的LTBI者，LTBI治疗方案很难起到预防性治疗的作用。目前针对暴露于MDR-TB后是否进行预防性治疗仍有争议，各国对接触MDR-TB后的干预方案有很大差异。MDR-TB患病率不低于2%且有治疗方案的国家中，8%(2/24)的国家给出针对MDR-TB接触者的方案[44]。鉴于目前证据较少，WHO建议对MDR-TB接触者根据风险评估和临床判断决定是否采取干预治疗[22]。美国胸科协会建议，对很可能已感染MDR且发病风险较高的人群根据其接触的MDR-TB患者的药物敏感性试验进行干预治疗，方案包括吡嗪酰胺联合乙胺丁醇或吡嗪酰胺联合氟喹诺酮类药物治疗6～12个月，并密切随访2年，根据专家意见进行下一步治疗[27]。

氟喹诺酮类药物作为高效抗MDR-TB的药物常推荐与其他药物联用，过去由于其可能影响骨和关节软骨发育而在儿童中应用较少。但2016年WHO《耐药结核病治疗指南》[45]指出，该方案同样推荐于儿童，但年龄小于5岁或体质量低于10 kg的儿童慎用。

儿童LTBI的早期干预，是防止活动性结核病发生的重要一步。无论是单药还是联合用药方案，其疗效相似。INH作为LTBI预防性治疗的经典药物，其主要缺点是疗程长等因素导致的治疗依从性较差；单药RFP和联合治疗方案缩短了治疗疗程，提高了依从性，已有不少研究证明了其预防性治疗的有效性，但RFP是否发生耐药，联合治疗方案对儿童的影响等还需大量的证据支持。临床上对于LTBI儿童的治疗还需根据具体的情况选择合适的方案，并定期随访检查。

总 结

儿童LTBI的筛查和预防性治疗目前还存在诸多问题，对高危人群选择何种方法进行筛查，针对筛查结果该对哪些人群进行治疗，以及治疗方案的选择等目前都尚无统一标准。对于临床医生来说，充分掌握LTBI筛查的指征，对具有活动性结核病密切接触史的儿童，特别是低年龄组儿童，以及对免疫功能缺陷或需接受免疫抑制剂治疗的高危儿童进行早期的LTBI筛查，及早发现LTBI，并通过评估依从性、不良反应、并发基础疾病等各种因素选择合适的方案进行预防性治疗是防止LTBI发展为活动性结核病的重要方法，也是逐渐实现终止结核病计划的重要一步。

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