刘 洋，李可峰，董贵俊，宗文浩，代路路，葛新发



肠道菌群在运动改善肥胖性骨关节炎中的作用

刘 洋1，李可峰2，董贵俊2，宗文浩2，代路路2，葛新发2

1.上海体育学院 运动人体科学学院, 上海 200438; 2.山东体育学院, 山东 济南 250102。

骨性关节炎是一种以关节疼痛和活动受限为主要临床表现的慢性退行性疾病，严重影响患者的生活质量。肥胖是诱发骨性关节炎的重要因素，但是，过大的局部应力造成关节过度磨损不能完全解释二者的关系，越来越多的研究表明，系统性因素在肥胖性骨性关节炎的发病中扮演着重要角色。新近研究发现，肠道菌群失调与机体肥胖表型的形成及代谢和免疫通路的激活密切相关，肠道革兰氏阴性菌外壁主要成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）过多移位进入循环系统可能为肥胖性骨性关节炎的触发因素之一，其介导的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）信号通路的异常表达参与该疾病的发生和发展。科学运动是防治骨性关节炎的有效手段，运动对肥胖患者肠道菌群及其下游分子信号通路的调控可能是其治疗OA的潜在靶点，该机制的深入探索对肥胖人群骨性关节炎的治疗有重要意义。肠道菌群与肥胖二者关系的重新认识与理解，适宜运动改善肥胖及骨性关节炎的深入探索及研究，信号通路调控理论的逐渐丰富与完善，为研究肥胖性骨性关节炎的病理学机制及运动疗法的分子机制提供了崭新视角，并有望成为预防及治疗该疾病的新方向。

运动；肠道菌群；肥胖；骨性关节炎；脂多糖；TLR4

近年来，骨性关节炎（osteoarthritis, OA）的高患病率使之成为科研领域持续的研究热点，至2020年OA将成为全球范围内患病率位居第4的疾病[58]。OA是一种以关节疼痛和活动受限为主要临床表现的慢性退行性疾病，其病理学改变包括：关节软骨完整性被破坏；软骨下骨增生及硬化；关节滑膜炎及骨赘的形成[55]。

OA的致病因素包括肥胖、创伤、衰老、关节形态与力线异常等多种，区分不同类型的OA是选择适宜治疗手段的基础[3]。在全球范围内肥胖人口比例不断攀升的背景下，明确肥胖诱导OA的机制及寻找有效的防治手段是科研领域亟待解决的重要课题。近年来，系统性因素在肥胖性OA发病中的作用逐渐受到重视，肥胖机体肠道菌群与宿主固有免疫、代谢调控共同形成的信号网络结构[4,23,63]在其中扮演重要角色。运动是被广泛推荐的预防和治疗OA的手段，对肥胖及代谢相关疾病的积极作用也被研究所证实[1,2,29]。运动对肠道菌群的重塑作用、对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及Toll样受体4（Toll-like receptor4，TLR4）信号通路的调控可能是其治疗OA的靶点，这为研究肥胖性OA的病理学机制及运动干预的分子机制提供了崭新视角。因此，本研究梳理肥胖性OA的发病机制、运动干预对该疾病的影响以及调控机制等相关文献，从肥胖机体肠道菌群平衡/失衡及LPS/TLR4信号通路转导的视角对前人的研究成果进行归纳总结。

1 肥胖和骨性关节炎

肥胖是诱发OA的重要风险因素[12,13,17,39]，传统意义上肥胖机体关节的局部应力过大导致关节过度磨损是形成OA的主要原因，但是越来越多的研究发现，过大的关节负载不能完全解释肥胖与OA的关系。ob/ob和db/db小鼠体重较大，但是OA的患病率并没有显著增加[28]，因此，超重不是诱导OA的充分条件。而且，肥胖可使人体非承重关节，如手关节OA的患病率增加，可见，非力学因素参与了肥胖性OA的病理过程[60]。此外，相对于BMI，腰臀比是预测OA病程更为准确的指标[17]，腹部脂肪分泌的脂肪因子如脂联素和瘦素、炎症因子如IL-1β和IL-6均有报道参与OA的发生[13,47]。因此，全身系统性因素在肥胖诱导OA的病理进程中起重要作用。

近10年来，人们的观念发生了缓慢而根本性的转变，有关系统性因素在OA发病中的作用已开展了深入研究并取得了一定成果。但遗憾的是，目前单纯针对炎症因子或脂肪因子的治疗尚未成功，基因水平上的治疗，如敲除IL-6基因使小鼠出现更加严重（而不是减轻）的OA[16]。运动疗法是被广泛推荐的非药物治疗OA的方法，同时，运动改善肥胖机体代谢紊乱及免疫异常作用显著。运动对肥胖OA患者的作用及其机制研究越来越多的被关注。

2 运动与肥胖性骨性关节炎

虽然过量的高强度运动会导致或加速OA的发生[26,38]，科学合理的运动锻炼对OA的治疗有积极作用。运动对膝关节骨性关节炎（Knee osteoarthritis, KOA）影响的系统性综述指出，运动可以显著降低患者膝关节疼痛[24]。同样，OA疗效的Meta分析通过对5 627例止痛药物治疗、4 179例运动疗法的效果进行了系统评价，发现两种治疗手段减轻关节疼痛的效果相似[34]。有研究显示，运动可显著改善OA关节的功能和结构，自主转轮运动逆转了大鼠KOA建模侧肢体因疼痛所致的承重减少，提高关节活动能力[14]。运动上调KOA大鼠关节软骨表层骨形态发生蛋白BMPs表达，同时破骨细胞对软骨下骨的吸收、骨赘的形成受到抑制[38]。

虽然运动作为OA的干预手段已被广泛关注，但其潜在机制尚不十分明确。尽管如此，运动对机体炎症的调控是研究领域密切关注的一个方向。研究发现，低量级、周期性的压应力可降低炎症诱导物对软骨细胞的刺激，NF-κB转录受到抑制使炎症因子分泌减少[9]，由此可推测，适宜的运动可使软骨细胞抗炎能力增强。另有研究指出，抗阻练习可降低KOA患者关节液的炎症标志物hs-CRP及软骨细胞外基质降解酶MMP3水平，抑制炎症细胞因子TNF-α调控的关节软骨降解，进而使膝关节损伤指数降低、OA临床症状改善[64]。

运动对肥胖性OA的作用如何？遗憾的是，因传统观念的长期影响，即力学因素在OA发病中起关键作用，运动对肥胖人群OA影响的研究较为缺乏。尽管如此，有些研究并非针对肥胖群体但其招募的实验对象大多数为超重或肥胖人士，也能从侧面揭示运动对肥胖性OA的影响。1997年，Ettinger等[19]人在JAMA上发表了运动干预对KOA老年社区居民（53%参与者BMI超过30 kg/m2）存在有益影响的文章，指出有氧运动结合抗阻运动显著改善患者膝关节功能、减轻关节疼痛，明确提出运动疗法应该成为OA治疗的重要组成部分。另有研究表明，下肢抗阻训练可以提高OA患者（平均BMI为27.7）膝关节功能，如最大等长收缩力量、膝关节活动度等，进而增强患者身体平衡能力[48]。抗阻运动除了可以维持早期OA患者（平均BMD为27.6）关节的正常功能，参与者日常体力活动水平也因此而增加，这对于超重或肥胖人群改善OA及控制常见代谢并发症有重要意义[22]。因此，长期、规律的适宜运动可改善肥胖患者关节功能、缓解疼痛并提高身体活动能力。

近年来，有学者提出运动和控制饮食相结合的疗法，如ADAPT和IDEA，对肥胖OA患者改善关节结构及功能、缓解疼痛有积极作用[49,50]。但是，因运动因素的复杂性、参与者肥胖程度以及运动依从性的不同，相关研究结果并不完全一致。有研究指出IDEA并没有显著改善肥胖OA患者膝关节间隙变窄[37]，但是，参与者关节间隙变化处于自然生理退化范围0.15 mm/年之内，可见，肥胖患者参加运动至少没有加速关节退化的进程。总之，科学制定的运动方案对于超重或肥胖OA患者的治疗是安全并有益的。

适宜运动对改善肥胖性OA的作用机制尚不清楚，运动对代谢异常以及相关炎症的调控可能是作用途径之一。Griffin等[29]人报道，4周自主转轮运动减缓了肥胖小鼠股骨内侧OA的发病进程，其软骨基质糖胺聚糖缺失降低、软骨下骨增厚减轻；同时，小鼠糖耐量受损改善、炎症因子间相关性聚类被打破，体脂与空腹血糖、脂联素、IL-1Ra水平不再呈现相关性。这提示，运动足以改善肥胖小鼠的代谢性炎症，并且这种有益改变可能在保护OA中发挥积极作用。同时，该研究发现运动组肥胖小鼠的体重并没有显著降低，提示运动促进关节健康可能独立于体重的变化。但是，运动如何在调控代谢性炎症中发挥作用？肠道内环境菌群稳态的重塑可能在其中起关键作用。

3 运动对肠道菌群的调节

1 000～1 150种微生物定植在人体肠道，其庞大的基因组被称为“微生物组”，也被认为是“人类第二基因组”[7]。肠道菌群与宿主相互协调维持机体内部环境的稳态，对人体的营养、代谢和免疫有重要影响。

肠道菌群作为环境因素调控机体脂肪积累的报道首见于2004年，Bäckhe等[4]人将普通饲料喂养的小鼠的肠道菌群植入了无菌小鼠肠道内，发现接种菌群后的小鼠在摄食量明显减少的情况下体脂显著增加。这在科研领域内引起了极大的关注，该研究结果提示，此前人们严重低估了肠道菌群在机体能量代谢、脂肪积累等方面的作用，并且肠道菌群结构失调很可能是形成肥胖的起点。

肠道菌群失衡除了引起机体肥胖表型的改变外，与代谢紊乱、炎症水平升高等病症的发生密切相关。赵立平领导的实验室在1例严重肥胖患者的肠道菌群中发现过度繁殖的LPS条件致病菌——阴沟肠杆菌，将该类细菌序列引导下分离得到阴沟肠杆菌菌株B29接种至无菌小鼠肠道内，小鼠经高脂饲料喂养后出现严重的肥胖、胰岛素抵抗及炎症水平升高，而对照组无菌小鼠同样经高脂饲料喂养并没有出现类似的症状[23]。同样，患有代谢综合症的小鼠其肠道LPS条件致病菌——硫酸盐还原菌丰度显著升高[63]。肠道菌群平衡状态的重塑对炎症的降低有积极作用。ob/ob肥胖小鼠的血液炎症因子水平升高、肝细胞存在炎症及氧化应激状态，肠道菌群通过有益调整后肠道屏障功能改善、机体炎症及氧化应激状态减轻[8]。

肠道菌群失调是机体炎症水平升高的重要触发因素，同时亦参与肥胖机体OA的发生。Collins等[11]人发现，肥胖大鼠肠道乳杆菌数量减少，而该细菌的丰度与血液、关节液炎症因子水平以及关节Mankin评分呈负相关；同时该研究指出，肠道菌群失衡、肠粘膜渗透性增加导致LPS入血增多，其诱导的炎症反应可能参与OA的发病。有学者从肥胖、衰老、性别等不同角度分析营养素-肠道菌群-细菌代谢物轴在OA发病中的作用，从肥胖层面来说，肠道菌群结构紊乱导致代谢性炎症、胰岛素抵抗等疾病可能加速了OA的病理进程[45]。

运动作为有益于宿主健康的环境刺激因素，可改善肠道菌群结构及菌群代谢物与肠黏膜系统的相互作用，对机体产生积极影响。老年人进行6个月的健身气功·八段锦练习后，其肠道双歧杆菌丰度显著升高[1]，双歧杆菌可维持肠道黏膜屏障功能、预防细菌性内毒素/LPS移位；同时，运动使老年人肠杆菌丰度显著下降[1]，肠杆菌是引起败血症的重要病原菌。运动对肠道菌群带来的有益改变可提高机体抗炎能力，研究者将进行过自主转轮运动的小鼠及对照组小鼠的肠道细菌分别移植到无菌组小鼠肠道，再使用葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎，结果发现，移植运动组肠道细菌的小鼠结肠炎程度较轻[2]。因此，运动可重塑肠道菌群结构、保护肠道屏障功能、减少有害细菌代谢物进入循环系统且增强机体抗炎能力。

对于肥胖人群来说，运动是否同样可以通过重建肠道菌群稳态对机体带来有益效应呢？研究表明，一些具有改善肥胖机体代谢及炎症属性的益生菌数量在运动干预后显著升高，如乳杆菌对减少肠道革兰氏阴性菌分泌LPS、减轻机体Ⅱ型糖尿病有积极作用[44]，中等强度跑台训练使肥胖大鼠肠道乳杆菌数量显著增多，同时有氧运动能力增强[54]。长期的专业运动训练使橄榄球运动员肠道菌群的多样性明显优于普通人，并且运动员中BMI较低者其肠道嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度明显高于BMI较高者[10]，该菌对改善肠道屏障功能、控制肥胖及代谢性疾病有重要作用[21]。尽管如此，运动对肥胖机体菌群的调控也存在一些争议，有研究指出，运动可显著逆转高脂饮食所致肠道厚壁菌门和拟杆菌门细菌比值的失调性升高，使胰岛素抵抗减轻、体重和体脂均降低[20]。但有研究持不同观点，认为运动和高脂饮食对肠道菌群的影响多发生于不同种类细菌且相互作用独立，而二者对厚壁菌门和拟杆菌门细菌的作用趋势相同[40]。虽然各研究因运动方案以及检测手段的不同使结果存在差异，但总体上为运动调控肥胖机体肠道菌群结构、改善肥胖及相关代谢疾病提供有力证据。

运动是否可通过纠正肥胖机体肠道菌群失调进而保护关节鲜有报道，该领域的深入探讨对揭示运动改善肥胖性OA的内在机制具有重要意义。

4 脂多糖诱发骨性关节炎的机制及运动的调节作用

LPS是肠道革兰氏阴性菌细菌壁的主要成分，属病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular pattern，PAMP），可激活固有免疫系统引起炎症反应应答[43]。对于细菌性LPS的研究已经接近100年，最初研究主要集中于高剂量LPS对机体的危害，大量LPS进入循环系统会引起严重的系统性炎症及多器官的损伤，因此，LPS又被称为内毒素。

2007年，Cani等[6]人首次把高脂饮食所致血液LPS/内毒素低倍数的增加，即正常浓度的2～3倍，定义为“代谢性内毒素血症”，并指出肠道LPS条件致病菌数量的增加是形成该病症重要的原因。同时，研究者把低剂量LPS注射至小鼠体内，发现LPS在肥胖、胰岛素抵抗和炎症的形成中具有关键作用。后续研究提出代谢性内毒素血症形成的可能机制如下：肠道菌群结构失调，LPS条件致病菌增多，而双歧杆菌等具有保护肠道屏障功能的细菌大量减少[63]；内源性大麻素系统调节障碍造成肠道紧密连接蛋白表达下降，肠道粘膜渗透性增加[51]；肝脏功能受损使内化清除LPS的能力下降[32]。

代谢性内毒血症可激活免疫细胞及部分组织细胞TLR4受体介导的固有免疫信号通路，参与代谢综合症、炎症、心血管病等疾病的发生[35,43]（图1），而这多种代谢性疾病都与OA的发生密切相关。研究表明，OA人群同时患有代谢综合征的比率远大于非OA人群[56]；代谢性炎症使大鼠OA发病率增加[11]，大鼠系统性炎症标志物hs-CRP水平与OA关节Mankin评分呈正相关性[27]。此外，II型糖尿病、高血糖和高血脂等疾病与心血管疾病的危险因素成聚集性，心血管代谢疾病增加了OA的患病风险[59]。这些均为肥胖机体内源性LPS参与OA的发病提供了间接证据。

图1 肥胖诱导OA机制示意图

Figure 1. Pathophysiological Mechanisms UnderlyingBetween Obesity and OAin Organ Pathology

虽然LPS可诱导软骨细胞炎症反应已被充分证实[31]，但代谢性内毒素血症如何开启或加速OA的病理进程尚不清楚。有学者提出“Two-hit model”解释其内在机制[35]: LPS激起固有免疫反应从而引发机体炎症状态是第1个要素；第2要素是关节内部组织结构的损伤和破坏协同激活固有免疫，如组织损伤时释放低分子量透明质酸，作为配体激活滑膜巨噬细胞上的受体TLR4引起炎症反应，分泌TNF-α、IL-β等炎症因子加速组织损伤，由此形成恶性循环加剧关节损伤进程（图1）。但是，能够引起炎症反应的因素众多，代谢性内毒素血症在多大程度上影响OA的病理进程仍缺乏相关研究。

最近研究者在肥胖OA患者的关节液中成功检测到LPS，为其直接参与OA的发病提供重要证据，研究表明，血液及关节液LPS的水平均与OA的严重程度呈正相关[36]。此前也有报道显示，关节液中巨噬细胞标志物可溶性CD14与关节间隙狭窄及骨赘形成相关，而CD14可结合LPS形成复合体被受体TLR4所识别引起免疫炎症反应[15]。更重要的是，除巨噬细胞外，关节内多种组织细胞，如软骨细胞[41]、滑膜细胞[18]及软骨下骨细胞[33]等，均存在受体TLR4。因此，LPS可能激活关节内不同组织TLR4炎症信号通路，对细胞“重新编码”引发炎症以及合成、分解代谢失衡从而引起OA的发病（图1）。

运动对机体代谢性内毒素血症有改善作用。系统性内毒素水平与体力活动水平呈负相关性，长期久坐成人血液中LPS水平较高，而运动活跃人群血液中LPS水平较低[46]。运动对LPS信号通路也有调控作用，负重游泳除了可以显著降低小鼠血液LPS水平外，还能下调多种组织TLR4蛋白表达，从而减轻肥胖及胰岛素抵抗[53]。但遗憾的是，运动是否可以降低循环系统LPS水平对关节产生影响尚未见报道。

综上所述，肥胖机体内毒素血症可能通过“Two-hit model”途径引发炎症反应从而导致OA的发生，而关节液中LPS的成功检测为其直接参与OA的病理过程提供了有力的支持。运动可减轻肥胖机体内毒素血症，但是，运动是否能通过调控机体内LPS水平发挥改善或治疗肥胖性OA的作用需要更多探索。

5 TLR4对骨性关节炎发病的作用及运动的调控

TLR4是介导内毒素/LPS应答的主要受体，属模式识别受体(Pattern recognition receptor，PRRs)，可引起固有免疫反应应答。TLR4适度激活对实现机体正常免疫功能具有重要意义，但其失控性表达可引起组织免疫损伤。TLR4与许多代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化等的发病有关[57]，同时，TLR4参与OA的病理演进过程也得到证实。

5.1 TLR4在关节不同组织中的表达情况

TLR4在关节多种组织细胞，如软骨细胞、滑膜细胞和软骨下骨细胞等都有表达，其异常激活与OA的发病密切相关。

OA患者软骨组织破损处TLR4蛋白表达明显增多[25]，TLR4过度激活后软骨细胞IL-1β、MMPs基因表达上调、NO释放增多，蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白合成减少[41]，引起合成与分解代谢失衡。抑制软骨细胞TLR4可降低炎症诱导剂IL-1β对细胞的刺激，减少炎症因子IL-6及软骨基质降解酶MMP13的分泌[30]；LPS使OA患者关节置换术取出的软骨组织加速降解，但是，LPS并未使TLR4-/-小鼠的软骨细胞分解代谢增强[41]，这提示，TLR4可能为治疗OA的重要靶点。而有趣的是，与跨膜型受体TLR4不同，可溶性受体TLR4参与机体的自我保护性调控。第1腕掌关节发生OA后，其关节软骨TLR4 mRNA转录上调，但蛋白表达未同步升高，而关节液中可溶性受体TLR4却明显增多，这在一定程度上通过抵消作用减少膜上受体的过多激活及后续通路的活动实现保护关节的作用[5]，但具体调控机制还需更多的研究探索。

试验所用垃圾焚烧飞灰样品采自某生活垃圾焚烧发电厂。该厂使用半干法脱硫、尾部活性炭喷射及布袋除尘器净化烟气。垃圾焚烧飞灰放置于真空干燥箱中，在70 ℃的条件下烘干24 h，过100目(0.15 mm)筛后取筛下物料待用。

滑膜炎也是OA的重要病征。有研究指出，OA患者滑膜组织成纤维细胞TLR4蛋白表达增多[18]；过度激活的TLR4信号通路上调TLR4通路依赖性的RANKL分泌，从而调控破骨细胞增殖造成关节损伤[61]。动物实验发现，小鼠颞下颌关节滑膜衬里层细胞TLR4的激活可引起IL-1β分泌增多，导致滑膜炎及软骨的降解参与关节炎的形成[42]。

软骨下骨的病理改变在OA早期就可以被观察到，关节软骨潮线处被激活的TLR4可能参与软骨下骨的增厚以及骨赘的形成[33]。用LPS和IL-1β作为激动剂分别处理成骨细胞和牙周韧带成纤维细胞，发现LPS激活TLR下游通路的时间较IL-1β引起反应的时间延后[52]。因此，各组织细胞对不同刺激敏感程度相异，而肥胖机体关节各组织细胞对LPS以及组织损伤诱发的炎症因子反应的敏感性、作用的时序性尚不清楚，完全揭示其背后的机制需要更多深入的研究。

总之，关节多种组织细胞TLR4的异常激活在OA的发生和发展中扮演重要角色，而其在肥胖性OA病理过程中的作用还有待近一步探究。

5.2 TLR4/ NF-κB信号通路

LPS激活TLR4受体蛋白及下游蛋白NF-κB有两条途径: 髓样分化因子88(Myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖的信号通路及MyD88非依赖信号通路[25,30,65]。

5.2.1 MyD88依赖的信号通路

LPS与细胞膜上TLR4结合后，MyD88接头样蛋白（MyD88 adaptor-like，MAL）引起MyD88聚合招募白介素1受体相关激酶（IL-1 receptor-associated kinase, IRAKs），IRAKs自动磷酸化继而激活NF-κB抑制物的激酶（Inhibitor of NF-kB kinases, IKKs）复合物。IKKs复合物磷酸化IkB使NF-κB的抑制状态得以解除，NF-κB转入细胞核中诱导炎症因子的表达，如NOS、TNF、IL-1β等。

5.2.2 MyD88非依赖信号通路

由β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducinginterferon-β,TRIF）连接的信号通路被称为Myd88非依赖途径，其下游蛋白肿瘤坏死因子受体相关分子TRAF6、TANK结合激酶（TANK Binding Kinase 1, TBK1）作用蛋白激酶-1（Receptor interacting protein kinase, RIPK1）最终激活NF-κB入细胞核调控相关基因的转录。

5.3 运动对TLR4表达的调控

虽然运动对关节各组织细胞TLR4表达及下游炎症通路影响的相关文献尚未见报道，但是，运动可以降低TLR4表达、减轻炎症反应在其他多种组织中已被证实。有氧运动下调缺血性脑卒中大鼠脑组织TLR4的表达、降低组织炎症水平，使建模大鼠脑梗死区域体积缩小[65]；动脉粥样硬化大鼠血管内皮细胞的MicroRNA-TLR4通路可被运动激活，通过下调内皮细胞TLR4表达减轻血管炎症损伤[62]。

总之，长期规律的运动可下调多种组织中TLR4的表达并对下游炎症通路的激活发挥保护作用。然而，运动是否能够经由LPS-TLR4途径改善或治疗肥胖性OA尚未有完整通路上的研究报道，更深入的研究对于正确认识运动与肥胖性OA的关系及寻找干预的关键靶点具有重要意义。

6 研究展望

近年来，人们的观念发生了缓慢而根本性的转变，除力学因素作用外，全身系统性因素在肥胖性OA病理机制中的角色逐渐强化。肠道菌群失调引起内毒素血症为诱发OA的重要潜在因素，关节液LPS的成功检测为其直接参与OA发病提供了有力的支持，LPS可能通过代谢性炎症以及激活关节内多种组织TLR4固有免疫信号通路造成关节损伤。运动是被广泛推荐的预防和治疗OA的手段，科学运动对超重或肥胖OA患者是安全且有益的，运动对肠道菌群、内毒素血症及TLR4/NF-κB信号通路的调控为攻克肥胖性OA的治疗难题提供了新思路。

该主题的完善有待于完整通路上的进一步探讨，同时还有几个问题需要明确：1）运动调控肥胖机体肠道菌群结构的机制还不十分清楚；2）关节不同组织细胞固有免疫信号通路与炎症信号通路激活的敏感性和时序性尚不清楚；3）机体对跨膜型及溶解型受体TLR4的调控机制有待探索。明确上述问题将有助于进一步阐明肥胖性OA的发病机制及运动疗法的分子机制，并且为该疾病的诊治提供新的药物靶点。

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Role of Intestinal Microflora on Obesity-Associated Osteoarthritis Improved by Exercise

LIU Yang1，LI Ke-feng2，DONG Gui-jun2，ZONG Wen-hao2，DAI Lu-lu2，GE Xin-fa2

1.Shanghai University of Sport, Shanghai 200438, China; 2. Shandong Sport University, Jinan 250102, China.

Osteoarthritis (OA) is the most common degenerative disease with joint pain, limb disorders and limited mobility which reduces the life quality of patients seriously. Obesity is an important factor in the induction of OA. In addition to the abrasion of local mechanical stress, the systemic factors gradually strengthened in the pathological process. Imbalance in intestinal microflora constitution could be involved in the pathogenesis of obesity-induced OA. Lipopolysaccharide (LPS) may be an important trigger, which induces the abnormal expression of Toll-like receptor 4(TLR4) signal network promoting inflammation in OA. Physical exercise is commonly recommended for obesity- associated OA patients, but the working mechanism behind the positive effects on joint is a black box. we propose that intestinal microflora and LPS/TLR4 signaling pathway may be potential targets of exercise therapy for obesity-induced OA. Efforts to identify how those possible mediators work between exercise and obesity-induced OA will reveal new signalling mechanisms and present new strategies for treatment of OA.

1000-677X(2018)04-0085-07

10.16469/j.css.201804010

G804.7

A

2017-12-27；

2018-03-10

山东省自然科学基金资助项目(ZR2017LC012, ZR2017MC059); 国家体育总局全民健身领域课题(2015B088);山东省高校科技计划项目(J16LE14)。

刘洋,女,在读博士研究生,主要研究方向为运动与健康促进, E-mail:liuyangtyky@163.com; 李可峰,女,副教授,博士,硕士研究生导师,主要研究方向为运动训练适应的分子机制,E-mail:jmlikefeng@163.com;董贵俊,男,教授,博士,博士研究生导师,主要研究方向为运动与慢性病的分子机制,E-mail:donggj@163.com。