刘鸿雁，刘安诺*，潘政雯，蒋燕，陈国红，朱桂月，章秋

痴呆是一种不可逆的大脑退行性改变疾病，以记忆力减退、社会功能下降、人格改变为主要临床表现，主要分为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、脑血管性痴呆（vascular dementia，VD）和混合型痴呆［1］。中国老年人痴呆程度越重其死亡率越高，一旦发展成痴呆将不能逆转，造成社会和家庭沉重的经济负担［2-3］。代谢综合症（metabolic syndrome，MS）是以胰岛素抵抗及高胰岛素血症为共同病理生理基础，集合为肥胖、高血压、糖代谢紊乱、高脂血症等多种代谢紊乱疾病［4］，其与痴呆的关系日益受到关注，可能是痴呆潜在的危险因素。国外队列研究发现，MS患者发生AD和VD的风险增加［5-6］。然而，RAFFAITIN等［7］队列研究表明MS仅增加VD的发生风险，与AD并无相关性。HAO等［8］将MS与痴呆相关性的3篇文献进行系统评价，结果显示MS增加VD的发生风险，而与AD无相关性，但该系统评价所收录的文献中MS、VD诊断并不明确，同时并不包含最新的文献。因此，本研究就国内外公开发表的关于MS与痴呆的队列研究进行Meta分析，探讨MS与AD、VD的关系，为进一步的研究提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 根据PICOS原则［9］确定文献纳入标准：（1）研究对象为非痴呆人群；（2）暴露因素为MS，且MS有明确的诊断标准；（3）研究结局为痴呆、AD或VD，采用国际公认有效的筛检工具和诊断标准；（4）研究类型为队列研究，研究结果直接或间接提供结局指标，可计算相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）。排除标准：（1）综述、会议报告、摘要、信息不全等文献；（2）研究中未设置对照组，不能提供相关数据；（3）非中英文文献。

1.2 文献检索策略 检索中文数据库中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）；检索策略为主题词、摘要、题名（或篇名）及关键词分别检索，检索词“代谢综合征”“痴呆/阿尔茨海默病/血管性痴呆”。检索英文数据库PubMed、Web of Science，检索词“metabolic syndrome”“dementia OR Alzheimer' s disease OR AD OR vascular dementia OR VD”。检索时间为建库至2017年9月。对纳入文献的参考文献及各类灰色文献进行手动检索，尽可能查全。

1.3 资料提取与文献质量评价 阅读纳入文献全文，提取文献资料，主要包括第一作者、发表时间、地区、随访时间、样本量、研究对象性别、年龄、MS和痴呆的诊断标准、效应值及95%CI、校正因素等。2名评价员使用统一的数据表格，独立提取相关资料数据，若有分歧由第3名研究者协助解决。采用纽卡斯-渥太华质量评价表（NOS）进行文献质量评价，总分9分，≥5分则认为文献质量可靠［10］。

1.4 统计学方法 采用Stata 12.0软件进行统计学分析，采用Q检验和I2统计量对纳入的文献进行统计学异质性检验，如无统计学异质性（I2≤50%，P＞0.05），采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型。通过敏感性分析及亚组分析探讨异质性的来源；运用Egger检验和Begg检验发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检获得文献634篇，浏览文题及摘要后有22篇可能相关，阅读全文排除15篇，最终纳入7篇队列研究［5-7，11-14］，文献筛选流程见图1。

2.2 文献基本特征及质量评价 纳入文献共计16 603例研究对象，其中暴露队列4 270例，非暴露队列12 333例。研究人群分布在欧洲、美国及中国台湾地区（见表1）。纳入文献MS的诊断标准有3种，5篇文献［5-7，13-14］根据美国国家胆固醇教育纲要成人教育组第3次报告（ATPⅢ）诊断，1篇［11］根据世界卫生组织（WHO）标准诊断，1篇文献［12］分别根据ATPⅢ、欧洲胰岛素抵抗工作组定义（EGIR）诊断。本研究根据纳入文献将痴呆进行分类，分为AD和VD。其中FORTI等［13］根据研究对象年龄分为65～75岁和＞75岁两组分别研究MS与痴呆、AD和VD的相关性；MULLER等［12］根据ATPⅢ、EGIR两种MS诊断标准分别研究MS与痴呆、AD相关性。纳入文献均有混杂因素校正（见表2）。根据NOS，纳入文献均＞5分，文献质量可靠（见表3）。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献基线特征Table 1 Baseline characteristics of included studies

表2 纳入文献结局指标Table 2 Outcome indicators of included studies

表3 纳入文献质量评价（分）Table 3 Evaluation the quality of the included studies

2.3 Meta分析结果 对纳入的 7篇［5-7，11-14］MS与痴呆相关的文献合并分析，各研究间无统计学异质性（I2=43.7%，P=0.077），采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示，MS与非MS人群发生痴呆风险比较，差异无统计学意义〔RR=1.07，95%CI（0.91，1.27），P=0.575），见图 2〕。根据痴呆分类进行亚组分析，5篇文献［5-7，12-13］报道了MS与AD的相关性，Meta分析显示，MS与非MS人群发生AD的风险比较，差异无统计学意义〔RR=0.96，95%CI（0.67，1.38），P=0.815），见图 3〕；3篇文献［5，7，13］报道了 MS与 VD 的相关性，Meta分析显示，MS人群发生VD的风险高于非MS人群，差异有统计学意义〔RR=2.15，95%CI（1.34，3.44），P=0.001，见图4〕。根据MS诊断标准、随访时间进行亚组分析显示，MS与非MS人群痴呆发生风险比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

2.4 发表偏倚及敏感性分析 以痴呆为结局的文献漏斗图基

本对称，经Egger检验（P=0.779）和Begg检验（P=0.532），未见发表偏倚（见图5）。敏感性分析显示，除去任1篇文献后，结论均未发生变化（见图6）.

图2 MS与痴呆发生风险的森林图Figure 2 Forest plot of the relationship between risk of dementia and metabolic syndrome

图3 MS与AD发生风险的森林图Figure 3 Forest plot of the relationship between risk of AD and metabolic syndrome

图4 MS与VD发生风险的森林图Figure 4 Forest plot of the relationship between risk of VD and metabolic syndrome

表4 亚组分析结果Table 4 Subgroup analysis of the risk of dementia in patients with or without metabolic syndrome

图5 以痴呆为结局的文献漏斗图Figure 5 Funnel plot of studies with dementia as the outcome

图6 以痴呆为结局的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of studies with dementia as the outcome

3 讨论

本文通过纳入队列研究进行Meta分析，探讨MS与痴呆可能存在的关系。Meta分析结果显示，MS与痴呆之间并无关系，分析原因主要有：（1）MS与不同痴呆类型的关系存在差异，本研究显示MS人群VD发生风险高于非MS人群，但未发现MS与AD有关，与HAO等［8］研究结果一致。一方面，MS会引起脑微血管粥样硬化导致脑白质内小动脉壁发生玻璃样变、纤维增生和变厚等，从而增加脑白质疏松及病变风险［15］，脑成像中VD与AD患者相比，VD脑白质疏松发生率更高，而AD患者主要表现为大脑和海马萎缩病理改变［16-17］，因此，MS可能导致脑白质病变以增加VD发病风险。另一方面，MS组成成分中高血压与AD、VD的关系不同，来源于日本的队列研究随访18年后显示，无论中年期还是老年期高血压均是VD的危险因素，但与AD无关［18］。（2）纳入文献中队列研究随访起始的年龄跨度大，而不同时期年龄MS人群与老年人认知功能关系不一，有研究显示中年期MS人群是导致认知功能下降的危险因素，而老年期MS并不是认知功能下降的危险因素［19-21］，由于本次纳入文献提取资料有限，且纳入的研究对象主要是年龄＞65岁的老年人，未能进行年龄的亚组分析。（3）除年龄影响外，MS组成成分与痴呆的关系也不一致，研究显示，腹部肥胖人群并不增加痴呆的风险［13］。因此，今后有必要除将不同时期年龄分层外，也可根据MS组成成分进行分层探讨MS与痴呆的关系［22］。

本研究存在一定的局限性：（1）受纳入研究的数量和结果等原因限制，未能进一步将年龄、性别、地区等亚组分析；（2）纳入文献均为英文，尚缺乏其他语种文献，可能存在一定的语种限制偏倚和发表偏倚；（3）痴呆的发生是多种因素综合的结果，虽然纳入研究对潜在的影响因素进行调整，但是潜在因素的调整并不一致，大多数研究调整主要潜在因素（例如年龄、性别、文化程度），少数研究校正了吸烟、饮酒和抑郁等变量。

本研究主要结果与既往系统评价一致，但亦有不同。首先，本研究将MS与痴呆的关系进行定量分析，PANZA等［23］通过系统回顾病例对照研究和队列研究文献定性分析MS与AD、VD的相关性，并未进一步定量分析。其次，HAO等［8］系统评价中痴呆类型仅纳入3篇队列研究，同时不包括最新的文献。而本研究纳入了7篇队列研究，样本量大，且纳入最新、质量较高的文献，从而增加了结果的可信度。最后，本研究亚组分析和敏感性分析结果总体趋势一致，综合分析结果稳定、可信。

作者贡献：刘鸿雁进行文章的构思与设计、统计学处理，撰写论文；刘安诺进行研究的实施与可行性分析；潘政雯、蒋燕、陈国红、朱桂月进行数据收集；刘鸿雁、潘政雯、蒋燕进行数据整理；刘鸿雁、刘安诺、章秋进行结果的分析与解释；刘鸿雁、刘安诺进行论文的修订；刘安诺、章秋负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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