余凤玮，袁　野

(重庆市渝北区人民医院药剂科，重庆　401120)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：yufengwei926@sina.com

我国是全球乙型病毒性肝炎高发的国家之一，最近的全国乙型病毒性肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁一般人群的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)表面抗原携带率为7.18%，据此推算，我国有慢性HBV感染者约9 300万人[1]。育龄期妇女及妊娠期妇女在慢性乙型肝炎患者中占有相当大的比例。妊娠期患者随着HBV的活跃复制，肝脏各项功能都有损伤的可能，随着疾病的进展可能会影响患者及胎儿生命。同时，由于特殊的生理状态，药物可能会对胎儿发育造成风险。因此，治疗方案的选择及用药安全是患者、医务人员及临床药师重点关注的问题。现探讨1例妊娠合并乙型病毒性肝炎肝损伤患者用药的合理性、循证依据及药学监护要点，在该类特殊患者的治疗方面为临床医师、临床药师提供部分经验，以期帮助临床合理用药。

1　病例资料

某26岁女性患者，妊娠周期28+3周，因“尿黄1周加重伴头晕、呕吐3 d，皮肤黄染1 d”入院。患者自觉近1周尿黄明显，皮肤黄染，无明显诱因出现头晕，进食后呕吐，呕吐物为食物及胃内容物，无腹痛腹胀、发热寒战等不适。于外院检查提示门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆红素(TBIL)水平异常升高。以“妊娠伴肝损伤”于2016年11月29日收入重庆市渝北区人民医院。入院体格检查：皮肤黏膜中度黄染，巩膜轻度黄染，无皮肤瘙痒，其余无特殊。入院当日完善相关检查，提示HBV表面抗原、HBV E抗原和HBV核心抗体水平显著升高；HBV DNA高精度定量提示105copies/ml；ALT、AST均>10倍正常值上限，TBIL>4倍正常值上限，总胆汁酸(TBA)水平高；HBV耐药突变位点提示无耐药；腹部超声未见明细异常。初步诊断：(1)慢性乙型肝炎(HBV E抗原阳性)，重度；(2)妊娠28+3周，孕2产0，待产。

2　主要治疗经过

该患者实验室检查提示“乙肝大三阳”，HBV DNA高精度定量提示105copies/ml、HBV DNA复制活跃，传染性较强。ALT、AST均>10倍正常值上限，伴TBIL、TBA升高，同时出现头晕、呕吐、尿黄及皮肤黄染等临床症状，患者慢性乙型肝炎的诊断明确，目前伴肝损伤、氨基转移酶及胆红素水平升高，轻度黄疸，胆汁淤积，凝血功能暂无明显异常。患者妊娠28+3周，与患者及家属沟通目前疾病严重程度及风险、病情进一步进展的不确定性，若进一步发展为重症肝炎，可能危及母子性命。同时告知患者及家属用药对胎儿影响的不确性，疾病的进展及药物的使用可能会导到流产、畸胎等。患者及家属表示愿意积极配合治疗。患者入院后使用的主要治疗药物见表1；患者临床指标监测情况见表2。

表1　患者入院后使用的主要治疗药物Tab 1　Major drugs used for patients after admission

表2　患者临床指标监测情况Tab 2　Monitoring of clinical indicators

3　药学监护

3.1　抗病毒药的选择

该患者属于慢性乙型肝炎急性发作，根据2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，其有抗病毒治疗的适应证。该患者HBV复制活跃，并具有较强的传染性。妊娠期妇女高HBV DNA载量是发生母婴传播的主要危险因素，母亲在妊娠中后期应用抗病毒药，可使其产前血清HBV DNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率[2]。该患者入院后的前3 d单纯采取保肝、退黄等对症支持治疗，疗效不显著，且肝损伤有进一步进展可能，影响患者及胎儿的生命安全。为防止疾病进一步发展，需进行病因治疗，该患者为特殊时期，药物可能会对胎儿发育造成风险，需权衡利弊选择适宜的抗病毒药。

目前，国内外各大指南推荐的抗HBV治疗方案有2种，即干扰素α(interferon alpha，IFN-α)与核苷(酸)类似物。抗病毒治疗需综合评估患者情况，制订个体化方案。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑聚乙二醇干扰素治疗，美国肝病研究学会和亚太肝脏研究学会相关指南推荐聚乙二醇干扰素α-2 a为优先选择的药物之一[3-4]。但目前该患者处于妊娠期，妊娠期是IFN-α治疗的绝对禁忌证，故该患者最佳抗病毒方案为核苷(酸)类似物治疗。目前，国内外指南推荐的核苷(酸)类似物有5种，分别为恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯和拉米夫定。对于初治慢性乙型肝炎患者，应用核苷(酸)类似物治疗时，应首选强效、有高耐药基因屏障的药物。2012年，欧洲肝病学会发布的《慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南》[5]推荐，恩替卡韦和替诺福韦酯是强抗病毒和有高耐药屏障的药物，可用于一线单药治疗。其他3种药物只有在无合适的强抗病毒和有高耐药屏障药物的情况下应用。国外一项非头对头研究了初治慢性乙型肝炎患者对核苷(酸)类似物治疗的累计耐药发生率，结果显示，替诺福韦酯5年内的耐药率为零，其次为恩替卡韦[6]。该患者为特殊人群，使用药物需格外谨慎，需权衡利弊，选择对胎儿相对安全的药物。根据美国食品药品监督管理局对核苷(酸)类似物的妊娠分级，阿德福韦和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用，妊娠前6个月和妊娠期间忌用；替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类，妊娠中晚期使用对胎儿无明显影响；拉米夫定属于妊娠用药C类，但妊娠早、中、晚期用于预防人类免疫缺陷病毒-1母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷发生概率[7]。对于该特殊患者的抗病毒药选择，综合考虑核苷(酸)类似物耐药情况及妊娠分级，结合其妊娠周期，临床药师推荐替诺福韦酯。替诺福韦酯有高耐药基因屏障且妊娠分级为B级，于2014年已在我国上市，目前具有可获得性，用于该患者较为适宜。临床医师采纳了临床药师的建议，并与患者及家属沟通，告知所用药物的各种风险后，使用替诺福韦酯抗病毒治疗。临床药师嘱患者不要随意停用抗病毒药，停药后可出现反跳情况。

3.2　保肝药的选择

为防止疾病进一步发展，对该患者进行抗病毒治疗的同时采取保肝退黄等对症支持治疗。患者妊娠28+3周，对于保肝退黄药的使用需格外谨慎，需权衡利弊，尽量选择美国食品药品监督管理局妊娠分级为B级的药物。

该患者氨基转移酶、胆红素及TBA水平较高，复查TBA为163.2 μmol/L↑，临床药师建议增加改善胆汁淤积的药物。根据《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)》[8]及2015年的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》[9]，空腹血清TBA≥10 μmol/L，可诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症，其中血清TBA≥10～40 μmol/L为轻度，血清TBA≥40 μmol/L为重度。根据该患者TBA水平，考虑为重度妊娠期肝内胆汁淤积症，其药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便原则。2015年的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》[9]及2009年欧洲肝病学会《临床实践指南：胆汁淤积性肝病的治疗》[10]推荐熊去氧胆酸作为妊娠期肝内胆汁淤积症的一线治疗药物。熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收，同时拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜，并具有免疫调节作用。熊去氧胆酸在缓解皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长妊娠周期和改善母子预后方面具有优势。其妊娠用药等级为B级，动物实验结果显示，妊娠早期使用熊去氧胆酸会有胚胎毒性。有动物实验证明，熊去氧胆酸在羊水和脐血中的蓄积量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害，也未发现其对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。因目前还缺乏熊去氧胆酸胶囊在人类妊娠期前3个月的试验数据，故不能在妊娠期前3个月服用。该患者妊娠周期28+3周，处于妊娠中期，权衡利弊，选择使用熊去氧胆酸改善肝内胆汁淤积。熊去氧胆酸应按体质量给药，相关指南建议按照15 mg/(kg·d)的剂量分3～次口服，常规剂量疗效不佳，且未出现明显不良反应时，可加大剂量为1日1.5～2.0 g。该患者体质量60 kg，日剂量计算值为900～1 200 mg。熊去氧胆酸胶囊规格为250 mg/粒，根据计算值设计临床实际给药的日剂量为1 000 mg，1次500 mg，1日2次。针对该特殊患者，临床药师建议可将给药方案更改为早250 mg、中250 mg、晚500 mg，分次给药，以减少胃肠道不良反应。临床医师采纳了建议。

2015年的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》[9]建议将腺苷蛋氨酸作为妊娠期肝内胆汁淤积症临床二线用药或联合治疗(证据等级为ⅣC级)。腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体参与体内重要的生化反应；在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成，有助于防止肝内胆汁郁积；可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长妊娠周期等，停药后存在反跳现象。尚未发现腺苷蛋氨酸存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。腺苷蛋氨酸被推荐用于整个妊娠期及哺乳期。该患者胆汁酸水平进行性加重，入院后当日，TBA 163.2 μmol/L，考虑为重症妊娠期肝内胆汁淤积症，使用注射用丁二磺酸腺甘蛋氨酸联合降胆酸治疗，改善肝内胆汁淤积。经过19 d的联合降胆酸治疗，其TBA水平明显下降。

该患者ALT、AST均>10倍正常值上限，提示肝损伤严重。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，安全性高。其主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，并可分泌入胆汁，通过直接影响膜结构，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损的肝功能和酶活性恢复正常，促进肝组织再生，同时将中性脂肪和胆固醇转化为容易代谢的形式，具有稳定胆汁的作用。《肝脏炎症及其防治专家共识》[11]推荐细胞膜保护剂作为保肝修复药物。该患者入院第1、2日使用多烯磷脂酰胆碱注射液进行保肝治疗。临床药师提出，多烯磷脂酰胆碱注射液中由于制剂工艺原因含有微量苯甲醇，其可通过胎盘屏障，故妊娠期妇女应慎用该药。临床医师采纳了建议，权衡利弊后停用该药，换用固体剂型多烯磷脂酰胆碱胶囊，避免微量苯甲醇对胎儿健康的潜在威胁。

3.3　疗效的监护

抗病毒药的使用过程中，应严密监控HBV复制及肝功能恢复情况，关注尿黄、皮肤黄染、头晕及呕吐等临床症状缓解情况；监测HBV DNA、AST、ALT、TBIL、TBA、凝血功能及甲胎蛋白等临床指标；告知患者持续抗病毒治疗的必要性，不可盲目停药，防止病毒反跳导致肝损伤加剧；告知患者每日自行监测胎动情况，定期至产科门诊检查胎儿发育情况。由表2可见，治疗期间，患者凝血功能未出现异常，一般情况较前好转，AST、ALT水平基本降至正常，TBIL、TBA较前明显好转。同意患者出院，嘱院外继续口服多烯磷脂酰胆碱胶囊、熊去氧胆酸胶囊巩固治疗。出院后门诊随访监测肝功能恢复情况，每周复查肝功能，1个月后复查HBV DNA水平。结果显示，患者氨基转移酶、胆红素及胆汁酸水平恢复正常，HBV复制得到控制。患者至产科门诊检查结果显示，胎儿发育及胎动未见异常。

3.4　药品不良反应的监护

该患者处于妊娠期，为保证母体和胎儿安全，已选择了安全性相对性较高的药物，但仍需密切关注药品不良反应，同时监测胎儿的状况。临床药师配合医师、护士对药品不良反应进行密切关注。替诺福韦最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件和头晕，对用药进行密切监护，该患者未发生腹泻、头晕等反应。替诺福韦主要通过肾脏清除，有潜在的肾毒性[12]。因此，在监测患者肝功能的同时监测其肾功能，未发现异常。熊去氧胆酸可能引起稀便或腹泻[13]，故告知患者该药的胃肠道反应通常在继续治疗后消失，同时按治疗方案分次给药，患者未出现恶心呕吐、上腹不适、稀便或腹泻。对临床护士进行宣教，密切关注药物配伍问题：多烯磷脂酰胆碱注射液不可与其他任何注射液混合注射[14]，严禁用电解质溶液如0.9%氯化钠溶液、林格液等稀释；配置静脉输液，只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释(如5%、10%葡萄糖溶液)，于2～8 ℃存贮；输注前后应使用葡萄糖溶液冲管，防止与电解质溶液反应及不良反应的发生。注射用丁二磺酸腺甘蛋氨酸需使用附药的专用溶剂进行单独配制，静脉注射速度必须非常缓慢[15]。

综上所述，该患者为妊娠期特殊患者，为保证母子安全，用药需格外谨慎。临床药师为药学专业技术人员，作为治疗小组成员，利用专业知识，在治疗过程中协助医师制订用药方案，同时做好疗效监护、不良反应监护工作，降低了用药风险，保证了特殊患者用药安全、有效。

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