宦　娣，叶根深，王　蕾，杨　阳，刘兰侠

(蚌埠市第一人民医院药剂科，安徽 蚌埠　233000)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：huandi930@163.com

抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)为药物性腹泻的一种，是指应用抗菌药物后发生的、无法用其他原因解释的腹泻[1]。抗菌药物的广泛应用和新型艰难梭菌(clostridiumdifficile，CD)菌株的出现，使AAD的发生率呈上升趋势。目前尚无统一的AAD诊断标准，如果在近期或正在接受抗菌药物治疗及治疗后2个月内发生的腹泻，1日≥3次，连续2 d以上，均应考虑AAD的可能[1]。现对临床药师参与1例疑似AAD患者治疗的药学实践进行回顾性分析，探讨AAD的发生原因和处理方法。

1　病例资料

某91岁女性患者，因“反复咳嗽咳痰气喘30余年，加重6 d”于2017年2月16日入住蚌埠市第一人民医院(以下简称“我院”)。入院时听诊双肺呼吸音粗，可闻及明显湿性啰音，痰鸣音明显。入院诊断：(1)慢性阻塞性肺疾病；(2)呼吸衰竭；(3)肺源性心脏病；(4)冠心病；(5)心功能Ⅳ级；(6)高血压病；(7)糖尿病；(8)脑梗死；(9)慢性肾炎；(10)慢性胆囊炎。病程中患者无头痛头晕、意识障碍、腰痛尿少及尿急尿频尿痛，食纳睡眠欠佳，大小便正常，体质量无明显减轻。入院当日实验室检查结果显示，白细胞计数19.89×109/L↑，中性粒细胞百分比87.5%↑，超敏C反应蛋白>190 mg/L↑，血浆纤维蛋白原8.90 g/L↑，纤维蛋白(原)降解产物11.00 μg/ml↑，血浆D-二聚体3.40 mg/L↑，尿素15.36 mmol/L↑，肌酐199.7 μmol/L↑，尿酸705 μmol/L↑，氯离子浓度97.0 mmol/L↓，总钙离子浓度1.95 mmol/L↓。予以注射用比阿培南抗感染，注射用盐酸氨溴索化痰，注射用环磷酰胺葡胺强心，注射用丹参多酚酸盐活血化瘀，注射用托拉塞米+螺内酯利尿，依诺肝素钠注射液抗凝，注射用泮托拉唑钠护胃，秋水仙碱片抗痛风及注射用丙氨谷氨酰胺营养支持等治疗。

2月17日，患者体温37.8 ℃；生化检查结果显示，直接胆红素7.5 μmol/L↑，总蛋白63.3 g/L↓，白蛋白28.2 g/L↓，三酰甘油2.31 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇0.60 mmol/L↓，动脉粥样硬化指数4.7↑；尿常规检查结果显示，隐血(++)。加用尿毒清颗粒(无糖)(10 g，1日3次)治疗慢性肾衰竭。2月18日，患者体温37.3 ℃，白细胞计数14.62×109/L↑，中性粒细胞百分比85.7%↑，超敏C反应蛋白19.0 mg/L↑，左下肢出现红肿疼痛伴皮温升高，考虑左下肢丹毒，给予硫酸镁外敷。2月19日，患者体温37.0 ℃，出现腹泻，为稀水样便，1日5～6次。不能排除药物相关性腹泻及合并二重感染可能，当日停用注射用比阿培南、秋水仙碱片，改用奥硝唑氯化钠注射液联合注射用拉氧头孢抗感染治疗，并加用双八面体蒙脱石散口服止泻、人血白蛋白静脉滴注。2月20日，生化检查结果显示，血糖13.70 mmol/L↑，尿素14.94 mmol/L↑，肌酐181.0 μmol/L↑，尿酸589 μmol/L↑，氯离子浓度97.4 mmol/L↓；粪培养结果显示，无沙门菌、志贺菌生长；尿培养结果显示，屎肠球菌。患者腹泻症状未明显改善，加用盐酸洛哌丁酸胶囊(2 mg，口服，1日3次)止泻治疗、钠钾镁钙葡萄糖注射液补液。2月21日，加用布拉氏酵母菌散(0.25 g，口服，1日2次)止泻治疗。2月22日，患者仍腹泻，为稀水样便，1日3～4次，伴恶心呕吐，继续使用双八面体蒙脱石散、盐酸洛哌丁酸胶囊及布拉氏酵母菌散止泻治疗。2月24日，停用奥硝唑氯化钠注射液和注射用拉氧头孢，改用注射用盐酸头孢吡肟抗感染治疗，患者大便恢复正常，遂停用双八面体蒙脱石散、盐酸洛哌丁酸胶囊及布拉氏酵母菌散。

2　药学监护

2.1　AAD发生原因分析

2.1.1抗菌药物使用情况：患者入院后，慢性阻塞性肺疾病的诊断明确。依据《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识(草案)(2014修订版)》[2]，患者体温37.8 ℃；血常规检查结果(2月16日)显示，白细胞计数19.89×109/L↑，中性粒细胞百分比87.5%↑，超敏C反应蛋白>190 mg/L↑，有使用抗菌药物的指征。整个治疗过程中共使用4种抗菌药物，共16 d，见表1。2月19日，患者出现腹泻，为稀水样便，1日5～6次；2月20日，粪培养结果显示，无沙门菌、志贺菌生长。考虑主要为药物相关性腹泻。注射用比阿培南为广谱抗菌药物，有文献报道，广谱抗菌药物可破坏肠道正常菌群，导致肠道菌群失调引起腹泻，其致腹泻的发生率高[3-4]。

表1　患者抗菌药物使用情况Tab 1　Application of antibiotics

2.1.2同期使用的其他药物导致腹泻的可能性：该患者为老年患者，合并较多基础疾病，住院期间使用多种药物。临床药师查阅资料发现，除抗菌药物外，患者使用的其他可能引起消化系统不良反应的药物包括注射用泮托拉唑钠、尿毒清颗粒(无糖)及秋水仙碱片，见表2。注射用泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，可抑制胃酸分泌，升高胃内pH，而失去胃酸屏障可导致致病菌定植及肠道菌群过度生长，从而发生感染性腹泻[5]。患者使用秋水仙碱片治疗痛风，秋水仙碱片有中毒反应，表现为口渴、喉咙有烧灼感，发热，呕吐及腹泻等。尿毒清颗粒的说明书标明，“服用尿毒清颗粒后大便可呈水样”。

表2　患者使用的其他可能引起消化道不良反应的药物Tab 2　Other drugs which may induce adverse reactions in digestive system

2.1.3患者自身疾病因素：研究结果表明，肠道菌群失衡普遍存在于慢性肾炎患者中，原因包括优势菌群生长受抑制、菌群生长环境差及菌群结构改变等[6]。该患者有慢性肾炎，故易发生腹泻。但药师认为患者入院时未有腹泻相关主诉，此处仍考虑为药物相关性腹泻，排除自身疾病因素所致。

2.2　考虑为CD相关性腹泻的依据

CD是引起AAD的常见致病菌，约25%～33%的AAD由CD引起，故AAD也称为CD相关性腹泻(CD associated diarrhea，CDAD)[7]。由于我院微生物室检验条件有限，还未引进相应的检测设备，同时CD对储存条件要求苛刻，若将标本送至他院检测，可因保存不当降低CD检出率。该患者入院第4日发生腹泻，为稀水样便，考虑为药物相关性腹泻；有慢性肾炎，肠道菌群结构易改变，使用的广谱抗菌药物注射用比阿培南可破坏肠道正常菌群，造成肠道菌群失调而引起腹泻。因此，该患者高度怀疑为CDAD。

2.3　CDAD的治疗

2.3.1停用可疑药物，针对性抗菌治疗：美国胃肠病学院于2013年发表的《艰难梭菌感染的诊断治疗及预防指南》[8]指出，对于高度怀疑为CDAD的患者，可经验性治疗，无需实验室检查结果。应立即停用原有抗菌药物或换用其他不易导致CDAD的药物，同时应用甲硝唑或万古霉素治疗[9]。该患者疑为轻症CDAD，根据《2017年中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》[10]，治疗CDAD的首要原则是尽可能停用正在使用的抗菌药物；其次，口服有效治疗药物；轻中度感染可给予口服甲硝唑(500 mg，1日3次)或万古霉素(125 mg，1日4次)，口服治疗不可行的，使用甲硝唑(500 mg，静脉注射，1日3次)。对于其他可能引起腹泻的药物，临床药师建议根据患者的疾病选择性停用。秋水仙碱片治疗急性疼痛的疗程为疼痛缓解或出现腹泻呕吐症状停药，故停用秋水仙碱片。患者肾功能检查结果(2月18日)显示，尿素14.94 mmol/L，肌酐181.0 μmol/L，较前(2月16日，尿素15.36 mmol/L，肌酐199.7 μmol/L)略有下降，故临床药师建议暂不停用尿毒清颗粒(无糖)，同时监测患者的肾功能。根据《应激性黏膜病变预防与治疗》(中国普通外科专家共识，2015版)[11]应激性黏膜病变致消化道出血的临床风险评分系统，该患者年龄>60岁，肾功能不全，凝血障碍，合并内科疾病，评分为12分，属于高危人群，临床药师建议继续使用泮托拉唑预防应激性黏膜病变。

2.3.2临床药师对CDAD治疗方案的药学监护：依据美国胃肠病学院相关指南，该患者怀疑为CDAD后，临床药师考虑患者食纳差，口服甲硝唑可能影响药物吸收，且甲硝唑对胃黏膜有一定的刺激性，我院暂无甲硝唑注射剂型，故建议使用奥硝唑氯化钠注射液静脉滴注。医师停用注射用比阿培南，改用注射用拉氧头孢和奥硝唑氯化钠注射液抗感染治疗。同时，加用双八面体蒙脱石散止泻、人血白蛋白提高免疫功能治疗。然而，注射用拉氧头孢和奥硝唑氯化钠注射液都有引起腹泻的风险。注射用拉氧头孢与利尿剂同时使用有增加肾毒性的风险，因其结构特异性可影响肠道中维生素K的吸收而引起凝血功能异常。该患者有铜绿假单胞菌感染风险，暂不能排除耐药革兰阴性杆菌感染，结合尿培养结果为屎肠球菌，且肾功能不全、凝血异常，临床药师建议更换抗感染方案为注射用头孢吡肟，临床医师未予采纳。使用注射用拉氧头孢+奥硝唑氯化钠注射液治疗3 d后，患者腹泻症状未明显改善。2月24日，临床医师采纳药师建议，更换抗菌药物为注射用头孢吡肟，后患者腹泻症状好转。研究结果显示，无论在抗菌药物治疗初期还是中期给予微生态制剂，均能显著减少AAD发生概率，缩短腹泻持续时间和腹泻次数[12]。布拉氏酵母菌用于进行抗菌药物治疗的成人患者有效[13-14]，其机制包括：(1)调控宿主免疫系统及抗微生物活性，重建肠道内正常菌群，恢复其天然屏障功能；(2)抑制病原菌生长；(3)调节肠道消化酶等[15]。参考微生态制剂防治成人AAD的推荐剂量(见表3)[13]可见，该患者布拉氏酵母散用量(0.25 g，1日3次)偏小。

表3　防治成人AAD的微生态制剂及推荐剂量Tab 3　Microecologics and its recommended dosage that prevents adult AAD

综上所述，腹泻是大多数抗菌药物的不良反应，AAD发生率高。本案例中，患者为老年患者，患有慢性阻塞性肺疾病多年，有基础疾病，并伴肺部感染、慢性肾炎等，使用注射用比阿培南后发生腹泻，停药后腹泻症状好转，考虑为AAD的；当然，也不排除联合用药导致的腹泻。作为专科临床药师，应掌握本病区常用药物的不良反应，结合患者病情和用药情况，及时向临床医师提供用药建议，为患者的安全用药保驾护航。

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