黄水庆，陈　莉

(广州市第一人民医院内分泌科，广东 广州　510180)

*主治医师。研究方向：糖尿病及相关并发症的防治。E-mail：87017933@qq.com

人民生活水平日益提高，随之而来的内分泌系统疾病逐渐增多，糖尿病是最常见的内分泌代谢性疾病，对全球人群的健康造成了重大影响。研究认为，糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，而心血管疾病又是糖尿病患者死亡的重要原因[1]。统计发现，与非糖尿病患者比较，糖尿病患者并发心血管疾病的风险增加2～4倍[2]。近年来研究发现，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂除具有降血糖效果外，还对心血管具有独立于降血糖外的保护作用[3-4]。因此，本研究深入探讨了利拉鲁肽在降低2型糖尿病患者心血管事件风险方面的作用，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　资料来源

选取2014年1月—2017年1月广州市第一人民医院诊治的2型糖尿病患者90例，均符合1990年世界卫生组织提出的2型糖尿病诊断标准。纳入标准：年龄>50岁；病程>1年；均接受胰岛素治疗，但血糖控制效果不佳；体质量指数(BMI)为19～32 kg/m2。排除标准：1型糖尿病患者；合并严重肝肾功能不全者；合并其他胰腺疾病者；有药物禁忌证者。根据随机和盲法的分组原则，将患者分为观察组和对照组。观察组50例患者中，男性28例，女性22例；年龄54～76岁，平均(64.22±11.02)岁；病程2～22年，平均(9.33±0.58)年。对照组40例患者中，男性22例，女性18例；年龄55～75岁，平均(63.78±11.72)岁；病程2～22年，平均(9.21±0.74)年。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2　方法

两组患者均进行饮食控制、健康教育及降血糖、调节血脂等药物治疗，同时给予二甲双胍≥1 500 mg/d。观察组在此基础上加用利拉鲁肽注射液(规格：3 ml：18 mg)，起始剂量为0.6 mg/d，1周后根据病情增加剂量至1.2～1.8 mg/d，最大日剂量≤1.8 mg。两组患者均治疗16周。

1.3　观察指标

观察两组患者治疗前、治疗1年后的血糖指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)]、血压指标(收缩压、舒张压)、BMI及血脂指标[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]水平变化情况；比较两组患者心血管事件发生情况。

1.4　统计学方法

2　结果

2.1　两组患者治疗前后血糖指标、血压指标及BMI水平比较

治疗前，两组患者血糖指标、血压指标和BMI水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1年后，两组患者FPG、2 hPG、HbA1c及舒张压的差异均无统计学意义(P>0.05),观察组患者的收缩压、BMI明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者治疗前后血糖指标、血压指标及BMI水平比较Tab 1　Comparison of blood glucose, blood pressure and BMI between two groups before and after

注：1 mm Hg=0.133 kPa

2.2　两组患者治疗前后血脂指标水平比较

治疗前，两组患者血脂指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1年后，观察组患者的TC、TG及LDL-C水平明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　两组患者治疗前后血脂指标水平比较Tab 2　Comparison of blood lipid level between two groups before and after

2.3　两组患者心血管事件发生情况比较

观察组患者心血管事件发生率较低，为6.0%(3/50)，明显低于对照组的17.5%(7/40)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　两组患者心血管事件发生情况比较[例(%)]Tab 3　Comparison of incidence of cardiovascular events between two groups before and after treatment[cases(%)]

3　讨论

对于糖尿病患者，不仅应控制其血糖水平，同时应全面改善患者的心功能，以降低因并发心血管疾病而导致的致残率和致死率[5]。研究认为，GLP-1受体激动剂可以通过调控胰岛β细胞的活性而促进胰腺分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素的分泌；此外，GLP-1受体激动剂还可调控胰腺外器官，如增强组织摄取氧的能力和减缓胃排空等，从而降低血糖水平[6]。国外文献报道，2型糖尿病患者常出现血糖控制效果不佳以及伴发肥胖、脂质代谢紊乱等问题，可能与其体内分泌的GLP-1严重不足有关[7]。利拉鲁肽是一种人工合成的GLP-1类似物，常作为GLP-1受体激动剂被用于糖尿病的治疗。动物实验结果显示，利拉鲁肽等GLP-1类似物可以降低大鼠颈内动脉粥样硬化斑块的纤维帽厚度，在降血糖的同时具有抗动脉粥样硬化的作用[8-10]。

本研究结果显示，在常规服用二甲双胍基础上加用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，控制2型糖尿病患者BMI的效果优于单用二甲双胍，其可能的作用机制是GLP-1受体激动剂可使GLP-1生理浓度增加数倍，可更有效地控制BMI[7]。高血压病是糖尿病的常见心血管并发症，对患者的生活质量产生了重大影响。在控制血压水平方面，联合应用GLP-1受体激动剂可获得更好的降低收缩压的效果；但在降低舒张压方面，本研究中两组方案效果的差异无统计学意义(P>0.05)，可能与纳入样本量较小和观察时间不够长有关。其降血压的可能机制是GLP-1可抑制肾小管对水和钠的重吸收，促进尿钠的排出，并可以直接扩张外周血管，降低外周阻力，达到降低血压的

目的[11-12]。在控制血糖水平方面，本研究未发现两组方案降血糖效果的差异具有统计学意义(P>0.05)，其可能原因是GLP-1对胰腺促胰岛素的分泌具有血糖依赖性，当血糖浓度较高时，GLP-1的作用增强，而当血糖浓度被控制后，GLP-1的刺激作用则减弱，从而使低血糖的不良反应发生率明显降低，其降血糖效果与二甲双胍相当，与文献报道一致[13]。在控制血脂水平方面，本研究结果显示，治疗1年后，观察组患者血脂各项指标水平均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。研究结果显示，GLP-1受体激动剂可有效控制血脂水平，不但有助于调节机体的微循环，还可保护内皮细胞，延缓心血管疾病的发生[14]。

综上所述，利拉鲁肽持续用于2型糖尿病患者，具有明显的降血压、降血糖、调节血脂和改善心功能的作用，可降低心血管事件风险，使患者获得较好的临床治疗效果。

[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南：2013年版[J].中华内分泌代谢杂志，2014，30(10)：26-89.

[2]Harris KB，McCarty DJ.Efficacy and tolerability of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Ther Adv Endocrinol Metab，2015，6(1)：3-18.

[3]Nauck M.Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Diabetes Obes Metab，2016，18(3)：203-216.

[4]Uccellatore A，Genovese S，Dicembrini I，et al.Comparison review of short-acting and long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agon-ists[J].Diabetes Ther，2015，6(3)：239-256.

[5]母义明.胰升血糖素样肽-1治疗的胰腺外作用研究进展[J].中国糖尿病杂志，2013，21(11)：1051-1053.

[6]高妍.控制2型糖尿病，利拉鲁肽尽早应用的益处[J].中国糖尿病杂志，2012，20(12)：954-957

[7]Ahrén B，Johnson SL，Stewart M，et al.HARMONY 3: 104-week ran-domized, double-blind, placebo- and active-controlled trial ass-essing the efficacy and safety of albiglutide compared with placebo, sitagliptin, and glimepiride in patients with type 2 diabetes taking metformin[J].Diabetes Care，2014，37(8)：2141-2148.

[8]王平，赵蕾，徐锌，等.地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗血糖控制不佳2型糖尿病患者的临床观察[J].中国糖尿病杂志，2015，23(6)：524-526.

[9]范晓霞，刘学良，罗玮，等.利拉鲁肽与沙格列汀对肥胖2型糖尿病患者疗效及安全性的临床观察[J].中国糖尿病杂志，2015，23(4)：320-322.

[10]陈彬，张星光，李艳玲，等.利拉鲁肽与西格列汀分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病效果观察[J].解放军医药杂志，2014，26(9)：44-46.

[11]陈睿，于珮，李春君，等.利拉鲁肽和西格列汀对超重和肥胖2型糖尿病患者的疗效和安全性比较[J].中华糖尿病杂志，2014，6(3)：157-162.

[12]王伟夫，胡欣.利拉鲁肽的临床研究进展[J].中国医院药学杂志，2012，32(24)：2003-2005.

[13]刘智健，代成刚.GLP-1类似物与 DPP-4抑制剂对肥胖2型糖尿病患者疗效观察[J].吉林医学，2016，37(2)：327-329.

[14]Weinstock RS，Guerci B，Umpierrez G，et al.Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes(AWARD-5): a randomized, phase Ⅲ study[J].Diabetes Obes Metab，2015，17(9)：849-858.