来兰梅，凌翠霞，张向飞，胡春华

(商丘师范学院 化学化工学院，河南 商丘 476000)

痴呆是以认知和视觉空间障碍为主要特征的中枢神经系统疾病，已经成为威胁人类健康的主要疾病之一.该疾病主要表现为记忆力减退、语言障碍、视觉空间技能损害、思维迟钝、注意力散漫和情感障碍及人格变化等特点，同时伴随着社会活动能力和自身生活能力的减退.根据其发病原因，痴呆类型主要分为脑变性疾病引起的阿尔兹海默症、脑血管性疾病引起的痴呆、混合型痴呆以及后天获得性综合症.其中阿尔兹海默症是痴呆症最常见的类型，约占痴呆症总人数的50%～60%.目前，随着全球人口老龄化趋势的增加，阿尔兹海默症发病率逐渐升高.据统计，目前在我国约有1000多万人患有老年痴呆症，而且患病人数几乎每10年翻一番！自从1907年阿尔兹海默症被发现后，众多研究者一直致力于寻找诊断和治疗该疾病的有效方法.许多心理和智力测试以及医学成像技术如X射线计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)、正电子发射型计算机断层成像(positron emission tomography，PET)、单光子发射型计算机断层成像(single photon emission computed tomography，SPECT)及磁共振波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)等先进检测手段用于该疾病的临床诊断中.然而，令人遗憾的是，到目前为止，阿尔兹海默症仍不能在早期阶段被确诊，并且该疾病的确切发病机制仍不明确.2011年，美国国立老龄研究所和阿尔兹海默症协会根据疾病发展的进程，将阿尔兹海默症分为三个阶段：临床前阿尔兹海默症(AD高危人群)、轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)和痴呆，并分别发布了三个阶段的诊断指南，重点关注了阿尔兹海默症的早期检测和治疗[1，2].由于该疾病的发生将强烈影响患者的身心健康和生活质量，它已经发展为重要的全球性健康问题.

1 引起阿尔兹海默症的主要因素

日常生活中，有许多因素可能会引起阿尔兹海默症.其中，年龄是最重要的影响因素，该疾病的患病率随着年龄的增加而升高[3，4].据统计，该疾病多发生于老年人，65岁以上的老人中，约有5%正在遭受该疾病的折磨，75岁以上的约有10%，85岁以上约有20%.其次是遗传因素，该疾病具有明显的家庭聚集性，父辈中患有阿尔兹海默症的家庭，子辈的患病几率是一般人的4.3倍[5，6].通过对有阿尔兹海默症患者家族的遗传学研究，研究者发现了主要有三个致病基因，即β淀粉样前体蛋白基因、早老素1基因和早老素2基因[7]，也由此奠定了Aβ蛋白的形成在阿尔兹海默症病因中的重要地位.此外，微量元素(如铝、锌、铁、硒)与维生素的缺乏也可以导致阿尔兹海默症的发生.脑部缺血缺氧、脑损伤、中毒、代谢及内分泌失调、受教育程度高低、压力大小及运动情况等因素均可能导致阿尔兹海默症[8-10].

2 关于阿尔兹海默症发病机制的几种假说

从病理学角度看，阿尔兹海默症的主要特点包括胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱(Ach)含量显著减少、脑部出现大量由Aβ蛋白组成的老年斑、神经元细胞内神经纤维缠结和神经元细胞的大量损失等[11-14]，而且这些病理现象主要出现在与学习和记忆功能密切相关的大脑皮层和海马区域.因此阿尔兹海默症患者临床上主要表现为进展性的记忆丧失和认知功能障碍.由于该疾病病因极其复杂，发病机制至今仍不明确.目前关于该疾病的发病机制主要存在多种假说：胆碱能假说、Aβ蛋白的生成和代谢紊乱假说、氧化应激与自由基损伤假说、炎症假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、金属离子代谢假说等.然而，没有任何单独的一种假说可以十分全面地解释该疾病的各种病理特点，目前主要认为该疾病是由多种因素共同作用的结果.

2.1 胆碱能假说

在阿尔兹海默症的发病机制中，胆碱能假说是较早被提出的，也是目前比较公认的假说之一[15].乙酰胆碱主要与学习和记忆有关，海马区是认知和记忆的重要物质基础.正常基底前脑的胆碱能神经元可以合成大量乙酰胆碱，然后输送至大脑皮层和海马区域，从而实现细胞间信息的快速传递.然而，当阿尔兹海默症发生时，大量的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶活性降低，造成乙酰胆碱的合成、存储与释放大幅度减少[16，17]，进而引起学习、记忆和识别功能障碍.

2.2 Aβ蛋白的生成和代谢紊乱假说

在导致阿尔兹海默症的诸多假说中，淀粉样Aβ蛋白的生成和代谢紊乱假说是最有影响力的.1984年，首次从阿尔兹海默症患者脑部提取出Aβ蛋白，并测得了组成该蛋白的氨基酸序列.它是由淀粉样前体蛋白(APP)经过β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用生成，含有39～43个氨基酸[18].其中，可溶性的Aβ40和不溶性的Aβ42是Aβ蛋白的两种主要类型[19].患者大脑中大量Aβ蛋白沉积主要是由Aβ蛋白的生成和清除速率失衡造成的.目前，Aβ蛋白被认为是多种原因诱发阿尔兹海默症的共同通路，是引起该疾病的重要因素.影响Aβ蛋白聚集的条件主要有pH值、肽链的长度、金属离子等.大量研究表明，低分子量的Aβ蛋白表现了较强的神经毒性[19，20]，可以通过多种途径诱发氧化应激引起自由基损伤与代谢紊乱[21，22]，导致生成更多的自由基；诱导炎症反应；激活蛋白激酶，增加Tau蛋白异常磷酸化，导致神经元纤维缠结；促进神经元细胞的凋亡等；而这些病症又会反过来进一步导致大量Aβ蛋白的生成和沉积，从而导致突触功能损害，使脑组织发生不可逆转的损伤，加重疾病的发展.

2.3 炎症假说

炎症是机体对于刺激物的一种防御反应，它可以帮助清除有害的刺激物，吞噬细胞碎片和凋亡细胞，启动修复过程.然而，若炎症反应失控，却会产生神经毒性物质，使神经元变性.免疫组化实验显示在阿尔兹海默症患者的脑内检测到了炎性标记物如急性期蛋白、补体、激活的小胶质细胞，表明在AD患者脑中确实存在炎症反应.AD患者脑中的Aβ蛋白作为一种炎症刺激因子，可以激活星形胶质细胞和小胶质细胞释放具有强烈神经毒性的炎症因子[14]，包括一氧化氮、肿瘤坏死因子、补体Cl、C3等，这些因子的过表达和复杂的相互作用可以引起炎症反应，促进自由基生成与发生氧化应激反应，不仅对病变区域，也会对周围的神经元细胞产生损害，导致出现更多新的病灶区域，造成恶性循环，从而加剧神经元的退行性变化.

2.4 氧化应激(oxidative stress)与自由基损伤假说

氧化应激是指当活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)如羟基自由基、过氧化氢、过氧自由基、一氧化氮等浓度超过机体内源性抗氧化物浓度时所导致的分子氧化及组织损伤.脑部神经元细胞的膜结构中含有大量的不饱和脂肪酸，很容易发生氧化代谢，而脑组织中抗氧化酶保护剂如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶等含量比较低，因此脑组织非常容易受到活性氧簇的损伤.活性自由基主要有内源性和外源性两种.内源性自由基是引起生物衰老的主要因素，正常情况下，人体代谢过程会产生较低浓度正常生理范围内的自由基，可以刺激细胞的生长，对人体有益.但若自由基产生过多，氧化还原反应平衡系统被破坏，就会对人体造成伤害.当神经细胞受到氧化攻击时，会造成细胞内环境紊乱，发生凋亡；损伤细胞内线粒体功能，造成氧化磷酸化障碍；损伤脂类物质产生过氧化；使核糖核酸失去活性，引起遗传物质DNA突变；促进Tau蛋白过度磷酸化，导致神经纤维缠结和神经元网络功能紊乱，进而引起阿尔兹海默症的发生[23].

2.5 Tau蛋白异常磷酸化假说

阿尔兹海默症患者的主要病理标志之一是神经元细胞内出现大量的神经纤维缠结，其主要成分即为异常磷酸化的Tau蛋白.阿尔兹海默症脑内的Tau蛋白含量约是正常人的3～4倍.Tau蛋白是与微管结构密切相关的含磷糖蛋白，是合成和维持神经元骨架的重要物质基础，对神经元细胞内的物质传输和神经细胞之间的信息传递起着重要的作用[24，25].Tau蛋白的高度磷酸化可以使神经元微管结构受到损害，造成神经元细胞功能损伤，引起神经元发生慢性病变，最终导致阿尔兹海默症的发生.在临床上，Tau蛋白的磷酸化程度表现出与AD的严重程度呈正相关性.因此，在临床检测中，患者脑中神经纤维缠结数量常被作为阿尔兹海默症发展程度的重要指标之一.

2.6 金属离子假说

适量的金属元素(如锌、铁、铜等)对人体的机体生长、大脑发育、新陈代谢等具有重要调节作用.然而，如果金属离子代谢发生异常，浓度低于或超出正常范围，则可能造成多种疾病.研究表明，阿尔兹海默症患者体内金属离子的平衡被破坏，尤其是锌、铁和铜等在脑内进行了重新分配[26，27]，离子分布平衡被打破将会导致金属蛋白的缺少或过量；大脑皮层与海马区金属离子的代谢紊乱会引起Aβ蛋白的聚集与沉积；具有还原性的游离金属离子(如Fe2+、Cu+等)还可以与活性氧离子结合，通过不同途径介导损伤，导致神经变性[28-30].

3 总 结

上述假说均从不同方面对阿尔兹海默症的发病机制进行了概述.然而，目前引起阿尔兹海默症的确切机制仍不明确.由于阿尔兹海默症的潜伏期较长，导致很多患者因为没被及时发现而错失了早期治疗的宝贵时机.该疾病如果可以在较早的阶段被发现并给予有效的治疗，患者的健康状况和生活质量将得到明显的改善，生存率也将得到很大的提高.因此探索阿尔兹海默症的发病机制，对实现该疾病早期诊断，以及其预防和治疗具有十分重要的研究意义和应用价值.