王海瑞， 刘兆玉

HCC占原发性肝癌的90%以上，但由于HCC早期症状不明显，大多数患者发现时已经发展至中晚期，丧失手术机会，TACE是外科手术不能切除的HCC的首选姑息性治疗方法。尽管TACE可延长患者生存时间，但术后肿瘤仍可进展或复发，因此早期发现复发和残留病灶进展，客观评价TACE术后疗效，及时采取进一步治疗措施，对提高疗效和中远期生存率十分重要。现阶段临床工作中，甲胎蛋白（AFP）广泛用于TACE术后疗效监测，但存在假阳性及假阴性，AFP并不能对HCC TACE术后起到疗效预测。近年来研究发现平均血小板容积（mean platelet volume，MPV）在HCC中表现出一定的规律性（即肝硬化时MPV减低，发生HCC后MPV却增加），且发现MPV使HCC诊断准确率进一步提高［1］。本研究旨在探讨简便、经济的血常规指标MPV在肝细胞癌TACE术后疗效方面的潜在的临床价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2012年1月—2016年6月我院TACE初次治疗HCC患者的临床及血生化资料，主要包括：年龄、性别、BCLC分期，Karnofsky评分，Child-Pugh分级，肿瘤病灶大小，首次TACE时间，初次TACE术前、后MPV及AFP值，随访期间HCC病灶进展时间，进展时MPV值及AFP值，随访期间每次TACE术前及术后MPV值及AFP值。

纳入标准：①经临床或病理确诊为HCC；②根据改良实体肿瘤疗效评估标准（mRECIST），至少有1个可评估的目标病灶；③首次确诊HCC，不适合外科手术，且TACE为首次治疗；④BCLC分期为A期、B期或C期；⑤KPS评分≥60；⑥入组前未接受过手术或化疗、免疫治疗、靶向治疗等全身治疗手段。

排除标准：①研究期间使用全身化疗、免疫治疗者；②罹患可能影响血小板的疾病，包括手术前后感染、需要手术的严重脾功能亢进（脾亢）、血液系统疾病（原发性血小板增多症，特发性血小板减少症，各种原因贫血）；各种需服用抗血小板药物的疾病等。

1.2 方法

1.2.1 TACE治疗方法 采用Seldinger技术穿刺股动脉，分别置管于腹腔动脉干、肝动脉、肠系膜上动脉开口处行血管造影，明确肿瘤供血动脉、病灶数目、血供情况、有无血管侵犯及动-静脉瘘等，将微导管超选至肿瘤供血动脉，使用化疗药物与超液化碘油混合的乳剂，必要时选用颗粒栓塞剂等行补充栓塞进行化疗栓塞。术后给予保肝、增强免疫及对症治疗。TACE治疗间隔依据影像学复查结果而定，影像学复查间隔时间一般4～8周。

1.2.2 资料收集和分组 ①收集初次TACE术前、后及肿瘤首次发生进展时3个时段的MPV及AFP值。②分组：对HCC患者初次TACE术前MPV值按中位数划分为低MPV组（MPV值低于中位数）和高MPV组（MPV值高于中位数），比较两组肿瘤进展时间。

1.2.3 疗效评价 首次手术时间开始，每2个TACE治疗周期进行1次疗效评价，TACE疗效评价采用mRECIST评价标准，主要指标包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。肿瘤进展：首次PR后，再次进行疗效评价时，肿瘤发生进展。肿瘤进展时间（time to progress，TTP）：肿瘤首次缓解（CR或PR）后，直至肿瘤首次发生进展（PD）的时间间隔。疾病无进展率（PFS）：指观察受试者进入试验到肿瘤发生进展时，受试者未发生肿瘤进展或死亡者所占比率。

1.3 统计方法

统计分析采用SPSS 17.0软件，计量资料符合正态分布以（±s）表示，计量资料不符合正态分布采用中位数（四分位数间距）表示。计数资料以率表示。符合正态分布及方差齐性两组间计量资料比较采用独立样本t检验，不符合正态分布及方差齐性计量资料组间比较采用非参数检Mann-Whitney U检验。双变量符合正态分布资料采用Pearson相关系数，不符合正态分布采用Spearman相关系数。采用箱式图比较初次TACE术前、后及HCC首次进展时MPV值。采用Kaplan-Meier法绘制肿瘤进展曲线，Log Rank检验评价初次术前MPV值对肿瘤进展时间（TTP）影响，比较高 MPV组与低 MPV组TTP差异，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Cox回归分析HCC TACE术后肿瘤病灶进展情况相关影响因素，计算风险比（hazard ratio，HR）及其95%可信区间。

2 结果

2.1 一般资料

2012年1月—2016年6月我院介入科接受TACE治疗的HCC患者共计263例，平均年龄（58.7±9.6）（33～86）岁；男：216 例（82.1%），女：47 例（17.9%）；BCLC 分期：A：85 例（32.3%），B：132 例（50.2%），C：46 例（17.5%）；Child-Pugh 分级：A：235例（89.4%），B：28 例（10.7%）；肿瘤主要病灶最长径：（2.3～23.4） mm。

2.2 初次TACE术前、后及HCC首次进展时MPV值比较

初次TACE术前MPV值（9.45±1.24）fL大于术后 MPV 值（9.01±1.11）fL（t＝4.344，P＜0.01）。HCC病灶首次进展时MPV值（9.38±1.16）fL大于初次术后 MPV 值（9.01±1.11） fL（t＝3.498，P＝0.001）。初次TACE术前、后及HCC首次进展3个时段MPV值比较，见图1。

图1 初次TACE术前、后及HCC首次进展时MPV值比较

2.3 初次TACE术前基线MPV值按中位数分组，比较肿瘤进展时间

MPV按初次TACE术前MPV值的中位数划分为低 MPV组（MPV＜9.3 fL）和高 MPV组（MPV＞9.3 fL），两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。低MPV组TTP中位数（四分位数间距）477（224，681） d，高 MPV 组 TTP 中位数（四分位数间距）286（180，557） d，Kaplan-Meier肿瘤进展曲线分析，低MPV组无疾病进展率率高于高MPV组，但随着时间延长两组无疾病进展率基本持平，两组比较结果差异有统计学意义（P＝0.037），见图2。

表1 高MPV组与低MPV组基线资料比较

图2 初次TACE术前低MPV组及高MPV组肿瘤进展时间比较

2.4 HCC TACE术后肿瘤病灶进展情况相关因素分析

COX回归分析显示BCLC分期B、C期、初次术前MPV是HCC TACE术后肿瘤病灶进展的独立风险预测因素，见表2。

表2 肿瘤进展相关因素的Cox回归分析 n（%）

3 讨论

近年来随着肝癌介入治疗技术日趋成熟，临床上主要关注肝癌介入术后疗效的客观评价，这对临床及时采取进一步治疗方案，提高手术疗效和中远期生存率具有重要指导意义。TACE术后HCC病灶进展情况最常用方法是影像学检查和实验室检查。尽管有研究表明超声（US）、CT及 MRI联合应用有助于HCC外科手术后进行无创性监测［2］，特别是对AFP阴性的患者具有重要的价值，但是各种影像学检查仍有不足，US对较小HCC复发病灶缺乏较好的检出能力，CT对HCC病灶中碘油沉积与HCC坏死的范围不完全吻合，且碘油沉积容易与强化的肿瘤病灶混淆，干扰CT对残留病灶的评判。MRI软组织分辨率较高，但MRI检查费用较高，仍限制其在HCC随访中应用，DSA对微小肝癌检出能力优于常规影像学检查，但其有创性限制其在复查评估中的价值［3］。AFP在HCC诊断中具有较特异的诊断价值，但我国有研究表明30%诊断为HCC患者的AFP呈阴性（AFP阴性肝癌），而且AFP在肝癌术后疗效的预测价值一直存在争议，有研究表明HCC外科手术前AFP阳性者与阴性者在术后随访期间门脉和/或肝外转移发生率无差异，因此在临床工作中如何寻找更可靠的肿瘤标志物，尤其是通过方便、易行的血液常规检测来预测、评估患者预后情况，来指导临床制定治疗措施，成为目前肝癌研究的热点。

3.1 肿瘤致MPV升高机制

血小板的基本功能有激活、黏附、聚集和释放。MPV反映骨髓中巨核细胞的增生与血小板生成的状况，并与循环中血小板寿命和功能状态紧密相关，是血小板活化的重要指标之一。随着近年来MPV与疾病相关性研究日益深入。研究者首先发现MPV与下肢深静脉血栓、心肌梗死、系统性红斑狼疮及脓毒血症等疾病的预后相关。大量文献证明在多种不同血栓栓塞性疾病中均发现MPV值升高，例如心肌梗死和脑梗死患者发现MPV值较正常人升高［4］。但同时研究者对发生过深静脉血栓的患者进一步研究发现，此类患者恶性肿瘤诊断率明显升高［5］，因此学者们逐渐认识到血小板活化是疾病恶性进展的重要参数。现阶段大量研究关注MPV与恶性肿瘤的联系，发现恶性肿瘤患者MPV值较正常人显著升高［6-8］，主要原因是肿瘤导致体积大、年轻、代谢活跃的血小板在循环血液中增加，同时血小板表达更多黏附分子［9］。随着关于肿瘤导致MPV水平升高的基础研究逐渐深入，研究者发现恶性肿瘤与MPV之间主要通过系统炎性反应（systemic inflammatory response，SIR）联系［10］，其中 IL-6 是MPV升高主要相关炎性因子。IL-6引起MPV升高主要机制：IL-6直接刺激骨髓巨核细胞的增殖及分化，或者通过TPO中介作用，促使血液中体积大、年轻、代谢活跃的血小板比例增加，进而MPV增加［11］。但实际临床工作中，更多关注血小板体积及活性增加是否促进恶性肿瘤细胞转移及及其机制。相关基础研究显示可能机制是肿瘤细胞表面覆盖较大血小板可以克服循环血液中各种损害因素杀灭，包括免疫系统及机械因素，并且促进肿瘤细胞定植［12］。基于以上关于MPV与恶性肿瘤相互作用的大量研究，本研究主要探讨MPV对HCC患者行TACE术后疗效判断的潜在临床价值。

3.2 研究结果分析

本研究结果发现，初次TACE术后MPV值较术前MPV值降低，随访过程中，HCC病灶首次发生进展时MPV值较初次术后MPV值升高，结果表明TACE手术后MPV值降低，肿瘤进展时MPV值升高。近年来栗玉龙等［13］研究发现HCC外科手术切除后MPV值较手术前下降，随访过程中肿瘤复发时MPV值再次升高，研究结果与本研究十分相似。证明MPV升高是由HCC导致，TACE或外科手术后MPV值较术前降低，HCC病灶进展或复发时MPV再次升高，基于以上规律，MPV可用于监测TACE术后HCC病灶进展情况。

本研究拟探讨首次术前MPV能否预测TACE术后肿瘤进展时间。研究结果表明首次术前基线MPV值较高组与MPV较低组相比，高MPV组HCC病灶进展发生率稍高于低MPV组，但随着时间逐渐延长，两组肿瘤病灶进展率逐渐持平，考虑主要原因是患者死亡率增加导致。另外本研究发现BCLC分期B、C期、初次术前MPV是HCC TACE术后肿瘤病灶进展的独立风险预测因素。既往较多研究关注MPV与肿瘤预后的关系，例如侵袭性乳腺癌外科手术前MPV水平较高是术后不良预后的潜在危险因子及独立预测因素［14］，在不能手术切除的晚期胃癌患者化疗后随访过程中，发现手术前基线MPV水平较低者转移发生率较低，同时发现术前MPV值较高，但术后降低者，对化疗具有较好反应［15］。有研究回顾性分析发现转移性结直肠癌患者MPV值较未发生转移者MPV值更高，MPV值较低患者同样对化疗具有较好反应性［16］。本研究结果与以上研究类似，再次证明MPV较高与肿瘤治疗不良预后有一定相关性。有研究发现AFP联合MPV可以使HCC诊断准确率明显提高［17］，但是却证明MPV与HCC有存在一定联系，进而认为MPV值可能对肿瘤介入手术疗效起到预测作用。

3.3 本研究局限性

尽管上述大量研究已经证实MPV与恶性肿瘤存在一定相关性，但关于MPV本身尚存在的一定缺陷，在本研究及日后相关研究都是必须考虑的问题。近年来发现MPV本身受到较多因素影响，导致MPV值与实际真实值存在一定差异性。主要包括以下多个可能影响因素：①个体间生理因素差异，主要包括PLT，年龄，性别。较多研究表明在血小板计数，年龄，性别多种因素影响下，临床测量的MPV必然会与实际MPV有一定出入［18］。②MPV测量方法未标准化。MPV在电子计数器测量过程中，可能有多个变量影响MPV结果真实性。相关研究证明MPV在实验中由于实验因素变化，致MPV值变化，导致MPV偏离真实值［19］。因此关于MPV值对于疾病的诊断及疗效预测的研究，必须考虑MPV值测量方法不标准。③患者与正常人之间MPV值变化范围较小。有研究表明良恶性子宫内膜疾病之间，MPV差异变化确实存在显著统计学差异［20］，但研究结果发现良性病变的MPV值7.2 fL（1.6～14.9）fL与恶性病变MPV值7.8 fL（6.2～11.3）fL差距较小，而大部分重叠，使得MPV差值诊断恶性肿瘤及预测术后疗效价值的可信性及临床实用性大打折扣。因此使用MPV评价肿瘤疗效时，必须充分考虑MPV本身受到较多因素影响。有鉴于此，提高MPV差值变化评价肿瘤介入术后疗效的准确性及真实性，仍需要更大量样本前瞻性研究，并开发出MPV测量标准化仪器。

本研究中MPV评价肿瘤介入术后疗效具有较大临床价值，基于MPV包含于临床工作中较常见的血常规中，易于获得且不需要额外花费，尤其是对于基层医院就诊患者无疑更是经济、方便的血生化指标。

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