秦子淋， 牛立志， 梁 冰， 周 亮， 方 刚， 钱 伟， 朱玮冰， 徐炯源，胡 勇， 曾健滢， 陈继冰， 徐克成

随着肿瘤发病率和死亡率的增加，肿瘤已成为严重威胁人类健康和生命的疾病之一。据统计，2015年我国癌症新发病例约为429.2万人次，死亡病例约为281.4万人次［1］。目前临床上有多种微创消融方法用于治疗良恶性肿瘤，目的是既可最大限度消融肿瘤，又不影响正常组织［2-4］。近年来，不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融技术逐渐兴起［5］，利用微创电极针传递毫秒级电脉冲，作用于细胞膜磷脂双分子层，使细胞表面出现许多纳米级孔隙，当脉冲能超过某个电场阈值时，造成细胞的不可逆损伤，引起细胞凋亡并最终导致细胞死亡。为研究IRE消融多部位肿瘤在围手术期发生的不良反应及并发症，我们回顾性观察广州复大肿瘤医院200例恶性肿瘤患者应用IRE消融技术进行治疗，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 入选病例为2015年7月2日至2017年6月1日，在本院住院行IRE消融治疗的200例恶性肿瘤患者（胰腺癌71例、肝癌64例、肺癌14例、乳腺癌11例、结直肠癌14例、卵巢癌9例、舌癌6例、鼻咽癌6例、黑色素瘤5例），其中男129 例，女 71 例，平均年龄为（56.4±12.1）岁，转移性肿瘤71例，原发性肿瘤129例，肿瘤直径2.4～13.5 cm。

1.1.2 器材 IRE治疗系统为美国Angio Dynamics公司生产的NanoKnifeTMSystem，型号HVP01，主要配置包括发生器、心电同步器 （The AccuSyneR synchronizer Device），15 cm主电极和副电极（型号20400103 和 20400104）， 电极间隔板（20400301）。CT为德国西门子公司生产的SOMATOM Definition双源螺旋CT，超声机为飞利浦公司生产的IU22超声机，穿刺工具定位系统系PerfintHealthcare私营有限责任公司生产的MAXIO V2图像引导穿刺工具定位系统。

1.2 方法

所有患者术前8 h禁食禁水，使用依托咪酯0.3 mg/kg、瑞芬太尼 3～5 μg/kg（1.2～1.6 mg/h 泵注）、苯磺酸顺式阿曲库铵0.1 mg/kg。1 mg诱导麻醉； 苯磺酸顺式阿曲库铵 2～6 mcg·kg-1·min-1泵注（诱导后即开始泵注）、瑞芬太尼 0.1～0.3 mcg·kg-1·min-1、异丙酚 60～100 μg·kg-1·min-1、七氟烷 0.8%～2%vol吸入维持麻醉。为防止高压脉冲使患者出现肌肉收缩，麻醉同时要给予足够的肌肉松弛剂。

治疗前应实施肿瘤靶区CT扫描，麻醉评估，肝肾功能、凝血机制及血生化检查。术式包括经皮消融及开腹消融。消融时，通过IRE消融术前治疗计划决定插针方式及术中参数。术中使用电极2支，尽量保持电极针平行，使用电极间隔板（20400301）固定，2个电极针之间最大距离为2.5 cm，电极暴露端为1.5～2.5 cm。通过CT定位，联合超声和/或MAXIO V2图像引导穿刺工具定位系统引导，使电极探针经皮插入肿瘤距离边缘0～5 mm处，设置IRE发生器参数每组放电脉冲次数10次，脉宽70～90 μs，放电组数7～9个。总脉冲数目为70～90次。平均电场强度为1 200～1 500 V/cm。由于高压脉冲会影响体表心电图记录，所以此时应采用同步心电记录仪监测治疗。对于肿瘤较大或形态不规则者，可对肿瘤分区进行多次消融，确保消融范围能完全覆盖。术毕持续镇静，呼吸机辅助呼吸2 h。患者留置胃管，转ICU接受心电监护过夜。监测体征平稳后转入普通病房，抗感染，护胃、脱水消肿药物及静脉营养支持治疗。

2 结果

所有患者均成功行IRE治疗，无一例死亡。

2.1 术中不良反应

本组200例患者术中心率紊乱36例（18.0%）、血压降低或血压急剧升高52例（26.0%）。对术中心率低于60次/min的患者，我们给予阿托品0.2 mg/次。当心率高于120次/min时，则给予艾司洛尔30 mg/次。

2.2 术后不良反应

统计IRE术后不良反应，并根据Clavien-Dindo并发症分级系统对其进行分级（表1）。

2.2.1 轻微并发症 本组200例患者术后30 d内发生穿刺点疼痛，咳嗽、咯痰，胸腔积液，白细胞降低或增加，恶心呕吐，腹腔积液，腹胀，低血钾，转氨酶升高等轻微并发症（表1），根据Clavien-Dindo并发症分级系统，以上并发症均为Ⅰ～Ⅱ级，且经对症治疗后均在14 d内缓解或消失。

2.2.2 严重并发症 严重并发症发生在胰腺和肝脏消融，包括3例胰腺肿瘤术后10、11、15 d出现胰十二指肠动脉出血，2例肝肿瘤术后9 d消化道出血和胆道感染性休克，根据Clavien-Dindo并发症分级系统，以上并发症均为Ⅳ级。

表1 IRE消融肿瘤术后并发症总结

2.2.2.1 十二指肠动脉出血：范例。

例1：患者男，60岁。胰头癌，肿瘤大小为4.7 cm×3.6 cm；IRE治疗后10 d，增强CT显示肿瘤消融后低密度液化坏死区，在胃和十二指肠处出现高密度影（图1①②）；腹腔动脉血管造影示胃十二指肠动脉开口1 cm处呈截断状，未见明显活动性出血征象（图1③），注入少量明胶海绵粉，肠系膜上动脉及横结肠动脉、结肠右动脉造影未见明显出血征象。下午再次呕血，第2次行介入，所见同第1次，无效，急症手术探查见原胰腺肿瘤纳米刀消融区及周边粘连明显，胃、十二指肠、近段空肠腔内大量积血；胃镜下见幽门、十二指肠球部肿瘤侵犯并两处活动性喷射性出血，透壁缝扎出血处（图1④）。术后出血停止后，好转出院。

图1 例1并发十二指肠动脉出血处理过程

例2：男，70岁。胰头癌，肿瘤大小约2.5 cm×3.0 cm，IRE治疗后 11 d，出现呕血、血便100 mL，予以制酸、止血及生长抑素对症治疗后，次日昏迷，心率降至46次/min，即予胸外按压、肾上腺素静脉注射、气管插管、呼吸机辅助呼吸等治疗。介入治疗：腹腔动脉干插管造影见由胃十二指肠动脉对比剂外漏（图2①），遂将微导管超选择至该出血动脉内造影证实后用明胶海绵颗粒进行栓塞，再行造影出血消失（图2②）。术后禁食、口服冰盐水、生长抑素、控制血压等对症治疗。

图2 例2并发胃十二指肠动脉出血和处理

例3：男，45岁。胰腺癌，肿瘤大小约4.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，IRE治疗后15 d，出现呕血并解数次鲜红色血便，经止血、抑酸、输血等治疗，出血暂停；下午再次解鲜红色血便，予输血、镇静，气管插管等治疗，并立即行介入治疗，介入术中见动脉期可见胃十二指肠动脉有大量对比剂外溢（图3①）。胃十二指肠动脉给予明胶海绵粉1瓶栓塞，再将RH导管置于胃十二指肠动脉，置入弹射圈8 mm 1枚、2 mm 2枚，术毕造影示对比剂无外溢（图3②）。介入治疗后出血停止。

图3 胃十二指肠动脉出血和处理

2.2.2.2 消化道出血：患者男，45岁。原发性肝癌，IRE治疗后9 d发现消化道出血，插胃管后引流咖啡色胃液，经止血、护肝、制酸、抗感染等治疗，胃液转为淡黄色，消化道出血停止。

2.2.2.3 胆道感染性休克：患者女，46岁。肝门部胆管癌，IRE治疗后2 d出现畏寒、高热，血培养见多重耐药鲍曼不动杆菌。经一系列扩容、抗生素、抗炎性氧自由基药物治疗；同时积极护肝及利胆治疗（可予熊去氧胆酸）及予静脉泵注氯化钾纠正低钾，加用人血免疫球蛋白抗感染，患者情况得到缓解。

3 讨论

IRE是一种在CT或超声等影像技术引导下，开腹或经皮穿刺将电极直接插入肿瘤组织，造成不可逆的细胞损伤，引起细胞凋亡并最终导致细胞死亡［6-7］。与其他局部消融治疗相比，IRE不会产生热池效应影响疗效，对于靠近胆囊、胆管、肠道、尿道和神经等结构的肿瘤，可以避免造成相应结构损伤、穿孔等易引起相关的并发症，是一种有效的微创治疗方法［8］。近年，随着对IRE技术的不断深入研究，IRE所具有的非热细胞消融的特殊模式、不影响胶原等支撑结构、允许消融组织区域健康组织再生、无瘢痕形成等重要特性，已在肿瘤临床治疗中受到广泛重视，并形成了较为成熟的治疗手段［9-16］。

据文献报道，IRE对于肺脏的消融，可造成消融区弥漫性肺泡损伤致纤维化和炎性浸润。且与非消融区分界清晰，消融区内的血管保存完整，支气管无明显异常；对于肝脏，消融区与非消融区界限清晰，消融区内细胞完全坏死，无热吸除效应，血管及胆管保存完整；对于前列腺，消融不影响消融区内的尿道、血管、神经和直肠等［17-22］。IRE消融不同部位会出现不同程度不同类别的并发症。据Scheffer等［23］统计，并发症的出现概率为22%，消融肝脏出现并发症的概率为11%～36%，平均为16%；消融胰腺出现并发症的概率为15%～29%，平均为19%；消融肾脏出现并发症的概率为17%～50%，平均为36%；消融肺部出现并发症的概率为50%。

本组200例肿瘤患者，5例患者出现严重并发症，发生率为2.5%，主要发生在胰腺和肝脏，包括十二指肠动脉出血、消化道出血和感染性休克。3例胰腺消融病例出血，我们发现以下共同点：①术前均有十二指肠或胃受侵；②有血管受压或受侵；③均为动脉性出血；④均为术后10 d后出血。经过分析，我们认为导致其出血的原因有：①由于IRE过度消融也会造成热损伤，引起血管受损，形成动脉瘤；②穿刺可能直接导致血管损伤；③肿瘤侵犯十二指肠，肿瘤消融后，血管暴露，易被胃液腐蚀，造成动脉出血。为避免出血，我们提出以下建议：①术前CT评估时，若发现肿瘤侵犯十二指肠时，不能行经皮穿刺消融；最好开腹手术，先行幽门断流及胃肠吻合术，以防止胃液腐蚀十二指肠。②避免过度消融：胰腺的电极暴露最好在1～1.5 cm，每厘米电压从1 200 V开始，避免电压过高，电流超过45A，我们主动终止脉冲释放，避免电流过高，以防止热损伤；③由于胰腺的血管包裹在肿瘤组织中，多且走行复杂，穿刺易损伤血管，所以术中穿刺时采用超声实时引导，同时联合CT确认，最大可能减少对血管、胆管等重要组织的损伤；④术中和术后即刻采用增强CT，能更精确的提供肿瘤消融范围；⑤IRE消融术后1周，CT检查是否有动脉瘤的形成，及时行动脉瘤栓塞，避免瘤体进一步扩大破裂出血。汲取了前100例患者的消融经验，后续100例患者并未出现出血等严重并发症。

本组患者中出现1例消化道大出血，主要为该患者术前有门静脉高压病症，消融后造成食管和胃连接处的静脉扩张，破裂引起严重的急性上消化道出血。Narayanan等［24］也认为有明显门静脉分支阻塞合并区域性门静脉曲张的患者多伴有门静脉高压性胃病，或造成消化道大出血。因此门静脉高压应作为IRE消融的相对禁忌证，避免出现术后消化道大出血。

本组患者中4例胆道感染，其中有1例患者出现严重的胆道感染性休克。出现胆道感染者均放了胆道支架，所以我们分析植入支架的患者进行消融时易造成胆道逆行感染。因此，对于这类患者，要做好充分的术前准备：清洁肠道、充分引流、放置胃管，使胃肠减压，促进胃肠道蠕动、口服广谱强力抗生素。

轻微并发症出现如穿刺点疼痛92例（46.0%）、咳嗽、咯痰 32例（16.0%）、恶心呕吐 19例（9.5%）、发热31例（15.5%）、腹腔积液16例（8.0%）、胸腔积液 29例（14.5%）、腹胀 16例（8.0%）、胃壁、十二指肠水肿、胃潴留9例（4.5%）等，以上症状均为Ⅰ～Ⅱ级，为术后常见原因导致的，经对症治疗后均在14 d内缓解或消失。

综上所述，IRE消融术全身性炎性反应少、术中、后不良反应可控。安全性较高，该疗法虽仍可能损伤胰腺肿瘤内或周边血管，但针对其原因进行改善，我们可以有效避免出现严重并发症。

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