黎伟 雷敏 杨桂强 吕海权 陆敏 谭子烈 陈世宝

【关键词】 经皮冠状动脉介入治疗;抗血小板药物;上消化道出血;替格瑞洛

中图分类号：R573.2   文献标识码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.01.014

Observation of therapeutic effect of ticagrelor on gastrointestinal bleeding after PCI

LI Wei，LEI Min，YANG Guiqiang，LV Haiquan，LU Min，TAN Zilie，CHEN Shibao

【Abstract】 Objective To observe the curative effect and adverse reactions of tieagrelor on patients with upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention（PCI）.

Methods 41 cases diagnosed with coronary heart disease，who were found upper gastrointestinal bleeding because of taking double antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel within one month after PCI were randomly divided into ticagrelor group（n=21） and conventional treatment group （n=20）.After the gastrointestinal bleeding stopped，the ticagrelor group were given ticagrelor 90 mg/times for 2 times/d，and the conventional treatment group continued to receive aspirin and clopidogrel dual anti-platelet therapy.All patients continued to be treated with standard secondary prevention of coronary heart disease and the use of proton pump inhibitors while receiving antiplatelet therapy.Blood routine，liver function and renal function were detected before and 3 months after taking medicine，and electrocardiogram and cardiac color Doppler examination were performed.Occurrence of major adverse events in the two groups were followed up and observed.

Results There was no statistically significant difference in the incidence of ischemic events and bleeding events，alanine transaminase（ALT），left ventricular ejective fraction （LVEF） and left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD） between the two groups（P>0.05）.After treatment，the level of uric acid（UA） in the ticagrelor group increased（P<0.05），but creatinine （Cr） had no obvious change.The incidence of dyspnea in the ticagrelor group was higher than that in the conventional treatment group，and patients were tolerated.

Conclusion For patients with early upper gastrointestinal bleeding after PCI，ischemic events and bleeding events in antiplatelet therapy with digalealin alone and conventional aspirin combined with clopidogrel double antiplatelet therapy do not increase，and no severe adverse reactions are found.

【Key words】 PCI;anti-platelet drugs;upper gastrointestinal bleeding;ticagrelor

隨着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术日益成熟和广泛开展，术后服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板聚集药物所致上消化道出血的患者也有增加趋势[1]。一旦出现上消化道出血，则应权衡血栓与出血风险，考虑停用抗血小板治疗或采用其他抗血小板药物替代治疗[2]。本研究比较替格瑞洛与常规阿司匹林+氯吡格雷治疗PCI术后消化道出血患者的疗效，探索PCI术后消化道出血的抗栓策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年3月至2017年3月我院心内科行冠状动脉造影明确诊断为冠心病并行PCI治疗置入药物涂层支架的患者，术后1个月内因服用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板出现上消化道出血的患者41例，均经胃镜检查证实。排除标准：①肝硬化食管静脉曲张破裂、食管贲门黏膜撕裂症、胰腺胆道疾病、消化道肿瘤、炎症性肠病、痔疮、肛裂、肛管或手术吻合口溃疡等导致的消化道出血;②全身疾病所致消化道出血、血液病、结缔组织疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等;③其他药物致上消化道出血等。所有参加者对此研究方案了解、同意，并接受随访。

1.1 方法

1.2.1 分组

将入选的41例PCI术后上消化道出血患者随机分为替格瑞洛组（n=21）和常规治疗组（n=20），两组患者在冠心病危险因素和冠脉病变严重程度及植入支架数目等方面差异无统计学意义。见表1。两组患者在发生上消化道出血后立即停用阿司匹林，当出血无法控制或可能威胁生命时，停用所有抗血小板药物，并予质子泵抑制剂和内镜下止血等治疗上消化道出血。待消化道出血停止[生命体征平稳及血红蛋白（HGB）、红细胞计数（RBC）不再下降]，逐渐增加抗血小板药物。替格瑞洛组予替格瑞洛90 mg/次，2次/d，常规治疗组逐渐加回氯吡格雷75 mg/次，1次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d。所有患者在抗血小板治疗的同时继续予标准的冠心病二级预防治疗，并继续服用质子泵抑制剂（雷贝拉唑或泮托拉唑）。服药前、服药3个月后分别抽血检测血常规、肝功能和肾功能，行心电图、心脏彩超检查。比较两组患者治疗前后总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HGB、血小板（PLT）、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、射血分数（LVEF）、左室舒张末径（LVEDD）的变化。

1.2.2 临床观察及随访

纳入研究样本后即开始对入选患者进行定期观察随访，第1个月每2周门诊随访1次，以后每个月电话或门诊随访1次，第3个月末门诊随访。随访的主要内容为：全因死亡、非致死性缺血事件（支架内血栓、再次血运重建、非致死心肌梗死、需要住院治疗的不稳定心绞痛、需要住院治疗的心功能衰竭、缺血性脑卒中、一过性脑缺血）、非致死性出血事件和呼吸困难发作情况。

1.3 统计学方法

使用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以例数及百分比表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，T<1时用Fishers确切概率法。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 治疗前后指标比较

治疗前两组患者各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者TC、LDL-C、HGB、PLT、Cr、ALT、LVEF、LVEDD差异无统计学意义（P>0.05），替格瑞洛组治疗后UA较治疗前明显升高（P<0.05），与常规治疗组相比差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者随访情况

替格瑞洛组21例患者均坚持替格瑞洛抗血小板治疗，常规治疗组有3例患者因出现不同程度上消化道出血再次停用阿司匹林，仅以氯吡格雷抗血小板治疗。随访期间，①死亡事件：两组患者均未发生死亡。②缺血事件：替格瑞洛组发生心绞痛2例，未发生心肌梗死和脑梗死;常规治疗组发生心绞痛2例，发生心肌梗死1例（发生于再次停用阿司匹林，采用氯吡格雷单抗血小板后第2天），未发生脑梗死。③出血事件方面：替格瑞洛组出现牙龈出血1例，皮肤瘀斑1例;常规治疗组发生再次上消化道出血3例，牙龈出血1例。④呼吸困难方面：替格瑞洛组出现呼吸困难4例，均在使用替格瑞洛后1个月内发生，尚可耐受，1个月后症状逐渐减轻，常规治疗组未发生明显呼吸困难。见表3 。

3 讨  论

PCI围术期和术后使用阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗已成为预防支架内血栓形成和降低不良心血管事件的重要方法。然而大量临床实践发现，使用双联抗血小板方案有增加上消化道出血的可能。阿司匹林可通过减少消化道黏膜前列腺素的生成而降低胃血流量，增加胃酸的分泌，从而损伤胃黏膜;氯吡格雷可降低血小板活性，加剧已经存在的黏膜损伤或者影响溃疡的愈合[3～4]。因此，双联抗血小板治疗虽然降低了PCI术后支架内血栓形成等缺血事件的发生率，却使上消化道出血的发病率增加[5]。一旦发生消化道出血，应根据出血严重程度调整或停用抗血小板药物，但具体如何调整抗血小板药仍是一个具有争论性的话题。

替格瑞洛是一新型化学结构、新型环戊基三唑嘧啶类（CPTP）化合物，是P2Y12的直接拮抗剂，抗血小板作用无需通过肝脏代谢，能可逆性地作用于血小板表面的ADP受体，从而更快、更強、更稳定地抑制血小板聚集[6～8]。本研究结果显示，在PCI术后上消化道出血患者中单用替格瑞洛抗血小板3个月后，与常规阿司匹林+氯吡格雷双抗血小板相比，替格瑞洛组用药依从性高于常规治疗组，出血事件发生率低于常规治疗组，但差异无统计学意义，缺血事件发生率两组患者相当，提示对于PCI术后上消化道出血患者，综合考虑出血风险、缺血风险和其他不良反应，单用替格瑞洛抗血小板的近期疗效并不逊于阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板。

在不良反應方面，两组患者治疗前后肝功能、心功能差异无统计学意义。替格瑞洛治疗后患者尿酸水平明显升高，这与PLATO研究结果一致，因此在PCI术后上消化道出血患者中应用替格瑞洛过程中仍需考虑高尿酸血症发病风险高的问题[9]。本研究替格瑞洛治疗后患者肌酐水平无明显升高，与PLATO研究结果不一致，考虑为患者消化道出血后存在肌酐轻度升高所致。本研究中替格瑞洛组出现呼吸困难4例，均在使用替格瑞洛后1个月内发生，尚可耐受，1个月后症状逐渐减轻，无患者因为呼吸困难而终止治疗，提示呼吸困难并未明显影响患者治疗依从性。

综上所述，对于PCI术后早期发生上消化道出血，因不能耐受阿司匹林而不能坚持阿司匹林加氯吡格雷双抗血小板的患者，单用替格瑞洛抗血小板是一个可以考虑的选择，其可以降低出血风险，且不增加缺血风险，无严重不良反应。但本研究的样本量较小，观察时间较短，其更确切的疗效和远期预后仍待大样本、多中心随机对照研究和长期随访进一步证实。

参 考 文 献

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