皮国良，何汉平，毕建平，李莹，黎艳萍

（湖北省肿瘤医院 头颈放疗一科，湖北 武汉 430079）

甲状腺是人体最大的内分泌器官，对放射线敏感性高。放射治疗是头颈部肿瘤重要的治疗方法，头颈部肿瘤患者常需对颈部转移淋巴结进行照射或预防性照射[1]，因而放疗常累及甲状腺，造成甲状腺损伤，影响患者治疗依从性和生活质量。随着肿瘤治疗技术的改进，患者生存时间逐渐延长[2]，其生活质量日益引起临床重视，放疗导致的甲状腺损伤也成为研究热点之一。临床对头颈部肿瘤放射治疗引起的甲状腺损伤研究多以某种单一肿瘤为主，且对放疗体积、剂量及相关病理影响因素的认识有争议[3]。本研究选取本院接受调强放射（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治疗的头颈部肿瘤患者作为研究对象，分析影响放疗后甲状腺损伤的危险因素，并进一步探讨相关因素在预测甲状腺损伤中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年2月-2015年2月本院58例接受IMRT治疗的头颈部肿瘤患者作为研究对象。其中，男性32例，女性26例；年龄（44.26±13.83）岁。肿瘤分型：鼻咽癌27例，下咽癌9例，其他部位肿瘤22例；AICC/7th分期系统标准：霍奇金淋巴瘤22例；分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳa期10例；分型：鳞癌49例，腺癌4例，未分化癌5例。所有患者均经穿刺病理活检确诊，既往无放化疗治疗史。排除原发性甲状腺癌、甲状腺囊肿，入院时已伴有甲状腺功能紊乱及精神意识障碍者。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 放射治疗方案

采用模拟CT机（Philip brilliance bore，CT）进行扫描定位，先对头颈部行CT扫描。参数：电压120 kV；电流90 mA；螺距0.75；层厚4.25 mm，再以轴向视野行CT断层显像。将采集图像传至Pinnacle 3TM放疗治疗计划系统，勾画大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）、临床靶区（clinical target volume，CTV）及周围危及器官，使CTV在GTV外1 cm内，计划靶区体积为CTV外3～5 mm。危及器官剂量颞颌关节（＜60 Gy）、眼球（＜6 Gy）、垂体（＜50 Gy）、单侧腮腺（＜25 Gy）及脑干（＜54Gy）。射线能量6 MV，50～70 Gy。其中，高危靶区（GTV外扩展5～10 mm）57～70 Gy；低危靶区（可能受侵袭的周围结构）50～54 Gy，1次/d，5次/周，共33～36次。采用静态调强技术，共7个共面照射野，每个照射野含10～15个子野，通过射野方向观设计照射野形状、体积，并由计算机逆向系统自动优化。

1.3 观察指标

患者首次接受IMRT治疗后即进行随访，记录甲状腺损伤发生情况，以血清促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）＜0.1 mIU/L或 TSH＞4 mIU/L定义为甲状腺损伤，亚临床与临床甲状腺功能减退症（甲减）或甲状腺功能亢进症（甲亢）参照中国甲状腺疾病诊治指南有关标准[4-5]。每个月复查TSH，以TSH水平首次出现异常时间为甲状腺损伤发生时间。随访结束后收集患者的性别、年龄、肿瘤分期分型、甲状腺体积（thyroidvolume，TV）及平均受照剂量（maximum tolerated dose，MTD）等基线和临床治疗资料。根据计量体积直方图，记录甲状腺接受30、40、45及50 Gy剂量照射后的相对体积，分别用V30、V40、V45及V50表示，分析各临床指标与头颈部肿瘤患者放疗后甲状腺损伤的关系。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较行独立样本t检验；计数资料以（%）表示，组间比较行χ2检验。采用Kaplan-Meiler生存曲线描述甲状腺损伤发生率，多因素分析采用Logistic分析，采用ROC分析临床指标对预测甲状腺损伤的作用，以曲线下面积（area under the curve，AUC）表示预测价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访和甲状腺损伤治疗结果

随访时间5～28个月，平均17.50个月。随访期间共死亡5例，死亡率8.62%。其中，2例为下咽癌，分别于随访第9和13个月时因肺部感染致呼吸循环衰竭死亡，2例为鼻咽癌，1例于随访第11个月死于多器官功能衰竭，1例于随访第16个月因肿瘤大血管出血死亡，1例喉癌患者于随访第10个月因多器官功能衰竭死亡。5例患者死亡前末次随访TSH分别为7.26、6.57、7.91、6.79及0.07 mIU/L，均纳入观察组（甲状腺损伤组）。随访期间共发生甲状腺损伤27例，发生率46.55%。其中，甲减23例，占85.19%；亚临床甲减者15例，5例TSH＞10 mIU/L，给予左甲状腺素（L-T4）干预，1.6 μg/（kg·d），1次/d，每1～2周增加25 μg，至TSH恢复正常后停药。另10例＜10 mIU/L，未出现临床症状，持续监测TSH、血清总甲状腺素（total thyroxine 4，TT4）及游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）。出现临床甲减8例，治疗干预方法同亚临床甲减TSH＞10 mIU/L者，至临床症状消失，TSH、TT4及FT4恢复正常后停药。甲亢4例，且均为亚临床甲亢，占14.81%。TSH部分抑制，未出现甲亢症状，因而未行药物干预，持续检测TT3和TT4水平。随访期间甲状腺损伤中位发生时间（18.56±0.95）个月（95%CI：16.703，20.411）。甲状腺损伤和死亡事件发生曲线。见图1。

2.2 甲状腺损伤单因素分析

以甲状腺损伤患者为观察组，未发生甲状腺损伤患者为对照组。经χ2检验，两组接受IMRT放疗的头颈部肿瘤患者的年龄、临床分期、V40及MTD分布差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 甲状腺损伤患者多因素分析

将单因素分析有统计学意义的指标进行赋值，赋值如下：年龄（≥40岁=0、＜40岁=1）、临床分期（Ⅰ期 =3、Ⅱ期 =2、Ⅲ期=1）、MTD（＜48 Gy=0、≥48 Gy=1）及 V40（＜45%=0、≥ 45%=1），将上述指标纳入一般多因素Logistic分析模型，结果显示年龄、V40及MTD是影响甲状腺损伤的独立因素（R=0.116、5.894及 9.375，均P=0.000）。

2.4 年龄、MTD及V40对预测甲状腺损伤的价值分析

根据临床病例资料绘制年龄、MTD及V403个独立影响因素预测头颈部肿瘤患者IMRT放疗后发生甲状腺损伤的ROC曲线。结果显示，年龄预测甲状腺损伤的AUC为0.596（标准误差=0.078，95%CI：0.443，0.748，P=0.212）；最佳截断值为39.5岁，此时特异性为 0.815，敏感性为 0.516，95%CI=0.164，0.597。MTD对预测甲状腺损伤的AUC为0.741（标准误差=0.065，95%CI：0.614，0.868，P=0.002）；最佳截断值为45.5 Gy，此时敏感性为0.741，特异性为0.645，95%CI：1.672，13.584。V40对预测甲状腺损伤的AUC为 0.714（标准误差 =0.070，95%CI：0.577，0.851，P=0.005）；最佳截断值为69.5%，此时特异性为0.548，敏感性为0.926，95%CI：1.895，32.911。见图2～4。

图1 头颈部肿瘤患者IMRT放疗后甲状腺损伤累积发生率

表1 甲状腺损伤单因素分析

续表1

2.5 甲状腺损伤患者年龄、V40及MTD比较

放疗导致甲减和甲亢患者间的年龄、V40及MTD水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 甲状腺损伤多因素Logistic分析的相关参数

表3 甲状腺损伤患者年龄和V40比较 （±s）

表3 甲状腺损伤患者年龄和V40比较 （±s）

组别 例数 年龄/岁 V40/% MTD/Gy甲减 23 40.17±7.04 78.69±8.04 55.23±10.26甲亢 4 39.92±4.56 79.23±9.49 52.29±8.94 t值 0.070 0.121 0.527 P值 0.946 0.905 0.596

图2 年龄对头颈部肿瘤患者放疗后甲状腺损伤预测价值的ROC分析

图3 MTD对头颈部肿瘤患者放疗后甲状腺损伤预测价值的ROC分析

图4 V40对头颈部肿瘤患者放疗后甲状腺损伤预测价值的ROC分析

3 讨论

甲状腺是头颈部放疗常累及的高危器官，甲状腺 损伤主要是因放射线损伤甲状腺细胞DNA，并启动了患者自身免疫应答和炎症反应[6]。甲状腺为晚反应器官，本研究随访时间较短，甲状腺损伤达46.55%，随着随访时间的延长，甲状腺损伤发生率可能进一步升高，提示在头颈部放疗中发生甲状腺损伤的概率较高。原发性甲减是放疗后最常见的甲状腺损伤类型，本研究甲减占85.19%，与既往报道吻合[7]。CAITLINKELLY等[8]学者研究显示，头颈部放疗后有11.11%的患者发生甲状腺癌变，提示头颈部放疗还可能增加继发性甲状腺恶性肿瘤风险。因此，研究甲状腺损伤的独立影响因素对指导临床，降低甲状腺损伤发生率、改善患者预后具有重要意义。

临床对头颈部放疗后诱发甲状腺损伤的影响因素报道较多，包括MTD、受照体积、放射技术、综合治疗方案、肿瘤分期及患者年龄等[9-10]，但对该影响因素的认识临床仍有差异。本研究发现，患者MTD、V40及年龄与甲状腺损伤关系密切。孙华茂等[11]分析78例放射野全部或部分包括甲状腺的头颈部肿瘤患者病例资料，认为甲状腺MTD是影响放疗早期甲减的唯一因素，本研究进一步采用ROC分析发现甲状腺受照剂量对预测甲状腺损伤具有较高价值，当受照剂量超过45.5 Gy时，将增加甲状腺损伤风险。既往研究也显示，甲状腺全部受照耐受剂量为45 Gy[12]。HUNG等[13]研究也发现，46 Gy受照剂量在鼻咽癌患者IMRT治疗中可获得满意放疗效果，且具有良好的安全性，与本文结果相似。但目前临床对头颈部肿瘤放射治疗引起甲状腺损伤的安全剂量尚未形成推荐指南。本研究还显示，V40≥80%是头颈部肿瘤患者放疗后发生甲状腺损伤的高危因素，这与王冬青等[14]研究相符。ROC分析显示，当V40超过80%，发生甲状腺损伤的风险增加，应高度警惕。CELLA等[15]研究发现，甲状腺损伤患者与非甲状腺损伤患者间V20、V30有差异，与本文结果不符，这可能与甲状腺DVH参数和照射野范围差异有关。本研究显示，年龄也是影响甲状腺损伤的独立影响因素，既往研究证实年龄与血清TSH和FT3水平存在一定相关性[16]。随着年龄增长，机体对热量需求不断减少，下丘脑合成和释放TSH能力也逐渐降低，这可能是高龄患者放疗后具有较低甲减发生率的原因。但是高龄患者放疗后是否会增加亚临床甲亢风险。因本研究仅发生4例亚临床甲亢，且均为青中年，收集病例也未超过60岁，故未对放疗后亚临床甲亢患者年龄分布特点进行分析，既往研究也显示放疗后甲亢发生率低[17-18]。因此，对高龄与放疗后甲亢发生风险关系还有待进一步研究。

本研究发生甲状腺损伤的甲减与甲亢患者间年龄、MTD及V40均无差异，提示年龄、MTD及V40虽对甲状腺损伤具有较高预测价值，但对损伤类型却不能预测。但本研究中甲亢病例较少，可能对结论产生一定偏差，有待于扩大样本量进一步对比观察。另有研究显示[19-21]，放疗后的甲状腺损伤可能有一定潜伏期，而高剂量照射可能使甲状腺损伤发生时间提前，并加重损伤程度，但这有待于进一步研究证实。

综上所述，甲状腺受照剂量和体积参数对预测头颈部肿瘤患者发生甲状腺损伤具有一定应用价值。临床应严密监测TSH水平，作为调整治疗方案的参考依据之一，以防治甲状腺损伤。

[1] 邸斌, 李晓明, 张建军, 等. 头颈部鳞状细胞癌术后放疗控制颈部淋巴结转移的临床病理学影响因素分析[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2016, 51(7): 485-490.

[2] 张海波, 郝俊芳, 袁双虎, 等. 螺旋断层放射治疗在头颈部肿瘤中的应用[J]. 肿瘤防治研究, 2016, 43(1): 78-81.

[3] 崔亚云, 钱立庭. 头颈部非甲状腺肿瘤放射治疗对甲状腺功能影响研究进展[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2016, 23(2): 132-136.

[4] 中华医学会内分泌学分会, 中国甲状腺疾病诊治指南编写组.中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症[J]. 中华内科杂志, 2007, 46(10): 876-882.

[5] 中华医学会内分泌学分会, 中国甲状腺疾病诊治指南编写组.甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能减退症[J]. 中华内科杂志,2007, 46(11): 967-971.

[6] RAN J T, SONG-BO F U, LIU Z Q, et al. Comparison of dose distribution in thyroid gland during intensity modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J]. Chinese Journal of Cancer Prevention & Treatment, 2015, 22(12): 951-953.

[7] 王丽君, 何侠, 黄生富, 等. 鼻咽癌调强放疗后长期生存患者甲状腺功能状态的研究[J]. 肿瘤学杂志, 2014, 20(7): 546-550.

[8] CAITLIN KELLY M D, LINDA RIVARD R N, SHARAD SALVI M D, et al. Surveillance following head, neck, and chest radiotherapy: Thyroid ultrasound monitoring for secondary thyroid malignancy[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2013, 60(1): 140-142.

[9] 戚正君, 吴伟莉, 金风, 等. 鼻咽癌调强放疗对甲状腺血流动力学改变及功能影响的研究[J]. 中国癌症杂志, 2016, 26(5): 447-451.

[10] 张一贺, 胡廷朝, 郭梅菊, 等. 探究放射治疗头颈部非甲状腺肿瘤对甲状腺功能的影响[J]. 医药前沿, 2017, 7(12): 78-79.

[11] 孙华茂, 王剑锋, 卢彦达, 等. 头颈部肿瘤患者放射治疗早期甲状腺功能减退发生率及其影响因素[J]. 中国老年学, 2014,34(16): 4487-4489.

[12] 陈年春, 蒋晓东, 周莉华, 等. 头颈部肿瘤放射治疗对甲状腺功能的影响[J]. 肿瘤基础与临床, 2010, 23(3): 233-235.

[13] HUNG T M, FAN K H, CHEN E Y, et al. An elective radiation dose of 46 Gy is feasible in nasopharyngeal carcinoma treated by intensity-modulated radiotherapy: a long-term follow-up result[J].Medicine, 2017, 96(6): e6036.

[14] 王冬青, 翟利民, 高敏, 等. 头颈部肿瘤调强放射治疗后甲状腺功能减退的临床参数和剂量影响因素[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2014, 34(3): 201-205.

[15] CELLA L, CONSON M, CATERINO M, et al. Thyroid V30 predicts radiation-induced hypothyroidism in patients treated with sequential chemo-radiotherapy for hodgkin's lymphoma[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2012, 82(5): 1802-1808.

[16] 赵天雪, 任蕾, 李静, 等. 年龄对正常甲状腺激素水平与冠心病关系的影响[J]. 中华老年医学杂志, 2015, 34(6): 608-611.

[17] 段训凰, 廖立潇, 段飞, 等. 调强放疗对头颈部肿瘤患者甲状腺功能的影响[J]. 实用癌症杂志, 2016, 31(12): 2085-2086.

[18] CHOW E J, FRIEDMAN D L, STOVALL M, et al. Risk of thyroid dysfunction and subsequent thyroid cancer among survivors of acute lymphoblastic leukemia: a report from the childhood cancer survivor study[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2009, 53(3): 432.

[19] 冯会亭, 林志雄. 头颈部肿瘤放疗对甲状腺功能的损伤[J]. 国际肿瘤学杂志, 2009, 36(6): 428-430.

[20] FUJIWARA M, KAMIKONYA N, ODAWARA S, et al. The threshold of hypothyroidism after radiation therapy for head and neck cancer: a retrospective analysis of 116 cases[J]. 2015, 56(3):577-582.

[21] CAMACHO M, PIÑEIRO Z, ALCOLEA S, et al. Prostacyclinsynthase expression in head and neck carcinoma patients and its prognostic value in the response to radiotherapy[J]. Journal of Pathology, 2015, 235(1):125.