熊佳慧 王敏

摘要成人最常见的内分泌疾病包括糖尿病和甲状腺功能障碍。妊娠期激素和代谢变化会使甲状腺功能和血糖水平受到影响。文章综述了妊娠期糖尿病与甲状腺功能减退症的发生情况，对其关系进行探讨。

关键词妊娠期；糖尿病；甲状腺功能减退症

糖尿病和甲状腺功能障碍是成人最常见的内分泌疾病。妊娠期激素和代谢变化可影响甲状腺功能并可导致高血糖状态。。妊娠期糖尿病（GDM）指妊娠期首次发现或发生的糖耐量异常，程度不等。在妊娠24～28周行葡萄糖耐量试验（0GTT）：服糖前血糖值应低于5.1 mmol/L（92 mg/dLl，服糖后1、2 h的血糖值應分别低于10.0、8.5 mmol/L（180、153 mg/L），血糖任何一项指标达到或超过上述标准即诊断为GDM。GDM是妊娠期最常见的并发症之一，根据国际糖尿病妊娠研究组（IADPSG）标准，GDM患病率12.4%～18.9%。GDM的近期并发症包括巨大儿和妊娠期高血压所致的先兆子痫，远期并发症包括产后2型糖尿病、心血管疾病以及后代发生代谢性疾病和葡萄糖代谢异常。

甲状腺激素在整个生命中是动态变化的，可对机体健康造成影响。根据美国甲状腺协会（ATA）2017年指南，当血清促甲状腺激素（TSH）值超过妊娠期参考值范围上限时，定义为妊娠期甲状腺功能减退症。其中当血清TSH超过正常参考值上限且游离甲状腺素低于正常参考值范围下限时，定义为妊娠期临床甲状腺功能减退症（0H）；当血清TSH超过正常参考值范围上限而FT4正常时，定义为妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）。当TSH正常，FT4低于正常参考值范围第2.5～5百分位时，定义为单纯性低甲状腺素血症（IMH）。

Delshad等人的研究表明，妊娠期OH的患病率为2%～3%，而SCH达2%～2.5%，1%～2%的为IMH。

妊娠期OH可使发生流产、贫血、先兆子痫、产后出血、早产、妊娠期高血压、低出生体重儿、胎盘早剥、胎儿宫内死亡及新生儿呼吸窘迫综合征的风险增加。已有文献表明，OH可对新生儿的认知功能造成深远的影响。

SCH是妊娠期最常见的甲状功能障碍。关于妊娠期SCH是否会对妊娠结局造成不良影响，目前尚未达成共识。有研究表明，其可增加胎盘早剥、早产、流产、妊娠期高血压、胎儿窘迫、严重先兆子痫、新生儿窘迫和糖尿病的风险。然而，也有研究表明妊娠期SCH与这些不良妊娠结局无关。

少有研究评估IMH和不良妊娠结局之间的关系，且结果是不一致的。有研究表明，妊娠期IMH与后代的神经认知功能、注意力缺陷/多动症、自闭症、臀先露、巨大儿、剖宫产率、早产率增加、胎儿窘迫、小于胎龄儿和肌肉骨骼畸形、妊娠期高血压疾病相关。此外，还有研究表明，妊娠期低水平的FT1与胰岛素抵抗指数增加及GDM显著相关，IMH的孕妇患GDM的风险增加。但也有研究表明，妊娠期IMH与胎先露等不良新生儿结局无关。

妊娠期甲状腺功能的正常变化及生理作用

甲状腺功能在妊娠期的生理变化：甲状腺会在妊娠期间发生很多适应性的功能变化。雌激素刺激肝脏生成甲状腺结合球蛋白（TBG），后者再分化为糖基化的TBG，使得TBG的肾脏清除率减少，最终使TBG的水平增加至妊娠前的1.5～2倍。为了适应TBG的增加，甲状腺素的生成量也代偿性的增加，以维持FT4的生理水平。人绒毛膜促性腺激素（hCG）和TSH有相同的a亚基单链，与独特的β亚基连接成多肽，β亚基含有某些结构同源性，都可刺激甲状腺的分泌。在妊娠早期，hCG通过结合和激活甲状腺细胞内的TSH受体，从而诱导FT4水平的轻度上升，然后在妊娠中、晚期，FT4水平略有下降，但仍维持在正常范围内。与甲状腺激素相反，TSH水平在妊娠早期是降低的，这是由于TSH与hCG之间存在“镜像效应”，即TSH水平最低期对应hCG水平的高峰期（妊娠10～12周）。在妊娠中、晚期，随着hCG水平的下降，TSH水平伴随升高，最终可接近非妊娠期的正常参考范围，但不会超过。

胎儿的甲状腺约在妊娠8～10周时获得合成甲状腺激素的能力，功能性垂体一甲状腺轴在妊娠20周时建立，但在出生后才完全成熟。妊娠早期时，胎儿甲状腺激素的唯一来源是通过胎盘将母体T4转运到胎儿。胎儿大脑的正常发育非常依赖于甲状腺激素。有研究证实了胎儿神经认知损害与母体低甲状腺素血症之间的线性关系。

妊娠期特异性TSH范围

TSH是评估和管理妊娠期OH的最佳筛查指标。妊娠期TSH的正常范围与非妊娠期截然不同，这是由于孕期hCG和T4的影响。因此，非妊娠期的正常范围不能被直接用于妊娠期的治疗。

2017年ATA指南中推荐建立不同人群的不同妊娠期TSH的参考值范围，建立参考值范围纳入的人群必须符合无甲状腺疾病史、碘摄入充足及甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性等条件。如果无法建立TSH特异性参考值范围，建议将妊娠早期TSH的参考值上限定为4.0 mlU/L。

在选定的情况下，诊断和治疗甲减的妇女取决于TSH和FT4的测定结果。临床实践中多采用放射免疫检测法测定FT4，但这种方法易发生假阳性和假阴性结果。美国内分泌学会（ES）建议临床医生慎重对待妊娠期测定的FT4结果。由于妊娠期TBG升高可伴TT4升高（150%），因此有必要对TT4结果做出调整，TT4水平应落在非妊娠期参考范围乘以1.5倍范围内。临床医师在做决定时，应使用非妊娠期参考范围来评估FT4的测量值及调整TT4的参考范围。

甲状腺激素对血糖的作用

甲状腺激素对血糖代谢的调节作用是双向的。升糖过程：①通过促进小肠对葡萄糖的吸收及其他组织的糖原分解和糖异生。②增强肾上腺素、胰高血糖素及生长激素的升糖作用。降糖过程：增加胰岛素的分泌，间接降低血糖。因此甲亢时表现为血糖升高。甲减时表现为血糖降低。甲状腺激素在妊娠期及产后的神经发育中起关键作用。胎儿的甲状腺在妊娠16周后可产生足够的甲状腺激素，而在此之前，完全依赖母体的FT4来维持其身体和神经发育。

GDM与OH的关系

许多研究表明，GDM和OH可造成各种妊娠不良结局。由于这两种情况均可对母亲和孩子造成近期和远期伤害，因此，越来越多的学者开始关注OH与GDM之间是否存在相关性。但两者之间的关系是存在争议的。有研究表明，妊娠期OH与GDM相关，SCH孕妇的GDM发病率比对照组高1.35倍，IMH是GDM的危险因素，妊娠早期低FT4与GDM有关。然而，也有研究表明，两者之间无相关性，GDM孕妇与非GDM孕妇相比，两者的TSH、TPOAb、FT4.水平之间无显著差异。

干预治疗的利弊

有研究表明闭，OH的产科并发症是增加的，但该研究无法评估治疗不足是否是发病率增加的根本原因。有研究表明，接受充分治疗的OH妇女，其不良结局的发病率是减少的。美国妇产科医师学会（ACOG）、所有专科和亚专科学会都推荐对妊娠期OH使用L-T4治疗。

有研究表明治疗妊娠期SCH的产科风险很小，妊娠期L-T4替代治疗是相对安全的，治疗SCH是利大于弊的。因此，对SCH可予L-T4治疗，使其妊娠前TSH<2.5 mlU/L，并使得妊娠期的TSH水平维持在妊娠期特异性参考范围内。产后可停止L-T4治疗，并对甲状腺功能进行再次评估。ES、ATA和美国临床内分泌医师学会（AACE）推荐，对妊娠前或妊娠期诊断的SCH予L-T4治疗。然而，ACOG不推荐对妊娠期SCH给予治疗。此外，也有研究表明治疗妊娠期SCH的产科风险是增加的。

ES推荐，是否对IMH進行替代治疗由临床医师决定。然而，ACOG、ATA、AACE不推荐筛查或治疗IMH。

根据ATA 2017年的指南：当血清TSH值大于妊娠特异性参考值范围上限并伴TPOAb阳性时，推荐L-T4治疗（强烈推荐，中等质量证据）；当TSH介于参考值范围上限和10mIU/L之间，伴TPOAb阴性时，考虑L-T4治疗（弱推荐，低质量证据）；当TPOAb阴性、TSH值>10.0 mIU/L时，推荐L-T4治疗（强烈推荐，低质量证据）；对于TSH介于2.5mIU/L和参考值范围上限的妊娠妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑L-T4治疗；如不治疗，需监测甲状腺功能。不推荐对妊娠期IMH进行常规治疗。

讨论

OH和GDM是妊娠期最常见的内分泌病。许多研究评估了妊娠期OH与GDM之间的关系。有研究表明，妊娠期OH、SCH与GDM之间存在关联。原因可能是OH可通过诱导胰岛素抵抗对葡萄糖的体内代谢造成不良影响。但也有研究表明，妊娠期SCH及IMH与GDM无关。

GDM的患病率逐年升高，并对母体及胎儿的健康产生不良影响，可导致多种不良结局，如妇科感染、流产、羊水过多、早产以及胚胎畸形或发育迟缓甚至死亡。关于GDM对甲状腺功能的影响，有研究报道，GDM孕妇SCH的发病率高于健康孕妇。此原因可能是胰岛素抵抗及高血糖等体内代谢失调在GDM孕妇中存在，因而可产生对甲状腺组织的拮抗作用。

总之，根据本文对已发表的有关妊娠期OH与GDM的文献的总结，OH与GDM之间存在明显的关联。这些发现表明妊娠期常规检测甲状腺激素可能是有必要的，识别OH与GDM之间的关系有助于对这些疾病进行早诊断、早治疗，但仍需要更多的具有较大样本量和多个亚组的研究来进一步探索它们之间的关联。