梅欢 金龙山 金花 沈贞女 李英俊

摘要干眼是一种由多因素引起的泪液质和量及动力学异常的眼泪和眼表面异常疾病。研究表明，IL-17是最新发现的白细胞介素家庭成员之一，主要由CD4+T淋巴细胞分泌，具有强大的募集中性粒细胞的独特作用，以及促进IL-17调节前炎性因子、趋化因子等多种细胞因子的释放作用，在干眼发病机制中起至关重要的作用。文章旨在回顾IL-17在干眼发病中的作用及相关机制的研究进展。

关键词干眼；炎性因子；IL-17

干眼是临床上常见的明显影响人们生活质量的慢性眼表疾病，因此，对干眼的诱发因素、发病机制及其治疗方案也在不断地探索研究。国际干眼工作组在2007年将干眼定义为：多因素引起的泪液分泌过少或蒸发過度、泪液组成成分改变及动力学改变，导致睑内眼表面损害及相关伴随症状的一组泪膜紊乱疾病总称。2012年亚洲干眼学会对1996-2007年的干眼定义做了进一步扩展，强调了“干眼是多因素疾病，其特征在于不稳定的泪膜引起各种症状和（或）视觉障碍，可能伴有眼表损伤”。目前眼干、痛、痒、流泪、畏光、烧灼感、视疲劳、视物模糊，严重者可出现继发感染、角膜新生血管形成、角膜溃疡性穿孔等为其主要临床症状，可影响视力甚至致盲。

炎症是干眼发病中的最关键因素，尤其是IL-17在干眼病中起到至关重要的作用。IL-17是最新发现的白细胞介素家族成员之一，主要是由CD4+T淋巴细胞分泌的一种具有强大的致炎作用的细胞因子，被认为参与了机体多种炎性疾病的发展。研究表明IL-17强大的募集中性粒细胞的独特作用，以及促进趋化因子、IL-17调节前炎性因子等多种炎性介质的释放作用，在干眼发病机制中起至关重要的作用。本文主要介绍IL-17在干眼发病中的作用及相关机制的研究进展。

干眼的发病机制

诱发干眼的发病因素有很多，根据相关研究显示，干眼发病与性别、年龄、工作及生活环境、眼科手术、眼表疾病、自身免疫性疾病、隐形眼镜的使用、感染、眼药水滥用、长时间阅读及使用视频终端等因素有关。目前研究表明，干眼的发病机制主要由炎性因子、细胞凋亡、神经调节机制、多种免疫细胞、性激素分泌失调等共同参与。干眼的核心机制是由泪膜的不稳定性和泪液的高渗透性驱动的，其中最主要的是炎性因子在干眼中通过激活相关传导信号通路，引发炎症级联反应，并形成恶性循环，最终导致眼表的慢性反复发作炎性反应。

炎性因子

炎性因子（包括白细胞介素一1、6、8，a和β肿瘤坏死因子等）在干眼患者的泪液和结膜上皮中较正常人明显高表达，干眼患者症状越重，其泪液和结膜上皮中的炎性因子表达水平越高。IL-1（IL-1 a和IL-1β）作为一种重要炎性介质，除了与受体结合后诱导多种炎性因子（如IL-6、IL-8、TNF-a）及基质金属蛋白酶的产生，还参与信号转导通路（如丝裂原激活的蛋白激酶通路、蛋白激酶c通路、PDK通路等）介导的生物效应发生。Peek等研究发现，IL-6在干眼患者的唾液腺、泪腺等组织中呈高表达状态，IL-6与IL-6R结合形成的受体复合物可活化磷酸化信号转导，诱导转录活化因子一3转录，将细胞外信号传导至细胞内，从而使辅助性T淋巴细胞17分泌IL-17等炎性因子，加重炎性反应与细胞凋亡，是干眼发病的重要因素。IL-17是包括干眼在内的多种自身免疫性疾病的诱发因素之一，Pflugfelder等研究表明，IL-17可通过破坏角膜上皮细胞屏障和诱导其他促炎因子释放，促进干眼的发病。TNF-a是一种重要的参与炎性反应的单核因子，可促进并调节T细胞的分化生长。通过对比干眼患者18例和正常人14例泪液中TNF-a和IL-6表达水平的差异性研究，Yang等发现实验组中以上炎性因子的表达水平相较于正常人升高。此外，另有研究表明在干眼患者泪液中，白细胞介素2、4、5、10与.v干扰素等炎性因子呈高表达状态。IL-17

IL-17的简介：IL-17是目前发现较晚的由多种细胞（包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、嗜中性粒细胞等）分泌的一种参与炎性反应的微调因子。IL-17家族目前主要是由IL-17A～IL-17F 6个亚型组成。人IL-17是一种染色体定位于2q31上的分子量约为15～22 kD的同源双聚体，其本质是一种含有155个氨基酸的糖蛋白。人IL-17受体在人体内较其他已分离出来的受体家族分布广泛。目前，IL-17R（IL-17受体）家族主要由IL-17RA～IL-17RE 5个成员构成。IL-17RA与IL-17RC组成的复合物是IL-17A和IL-17F共享的受体。而其他4个家族成员各有其特异性受体。Th17细胞、NKT细胞、y8 T细胞、单核细胞等都能分泌产生IL-17E。其中CD4+Th17细胞是分泌IL-17的主要细胞类型。研究表明，IL-17参与感染、肿瘤、多种自身免疫性疾病（如溃疡性结肠炎、类风湿关节炎）等的发生发展，它亦作为一种重要的促炎因子，在相应组织器官中启动其强大的募集中性粒细胞的独特作用，加强T淋巴细胞对抗原的反应，促进IL-1、IL-6及TNF-a等炎性因子的释放，破坏宿主体内微环境，诱导机体产生一系列炎症级联反应，形成恶性循环，导致机体自身免疫功能紊乱，从而损害相应靶器官或靶组织。

IL-17在干眼病中的作用机制：当处于高渗的泪液环境中，干眼患者眼表上皮细胞激活与炎性因子相关的信号传导通路（如MAPK通路），从而使炎性趋化因子、促炎因子及基质金属蛋白酶等炎性介质启动，这些炎性介质使未成熟的APC激活，并促进其活化和成熟，诱导其迁移至淋巴组织。在淋巴组织内，成熟APC刺激ThO细胞，从而诱导Th1细胞、Th17细胞分别分泌IFN-Y、IL-17，同时进一步上调细胞间黏附分子、趋化因子、趋化因子受体，促进IL-17的分泌，并进一步促进MMPs、促炎因子的分泌，从而导致眼表上皮损伤加重。高彩凤等采取PCR-Array法测定包括IL-17A、IL-6、IL-8、IL-22、IL-23 mRNA等眼表辅助性Thl7相关细胞因子含量，发现结膜中IL-17 A的表达程度与干眼发病的严重程度呈正相关，表明干眼是由Th17细胞介导的免疫性炎症，且在干眼的发展过程中起重要作用。调节性T细胞是一类能抑制多种免疫细胞（包括CD8+T细胞、DC细胞和CD4+T细胞等）的负性调节T细胞亚群。近年来在针对小鼠模型的研究中，在去除Tregs T淋巴细胞之后，最终小鼠模型会出现干眼症状。因此Tregs T淋巴细胞可能成为干眼治疗的新靶点细胞。IL-17抑制Tregs T淋巴细胞，进而加重干眼眼表炎症损害。

目前，研究的重点集中在各类信号通路之间的彼此影响及关联，明确其他类型的调节细胞与其抑制T细胞活化、增殖和致病的特异机制等方面。

总结与展望

综上所述，IL-17参与干眼发病的核心机制，在干眼发病过程中呈高表达状态，继而激活相关信号通路，进而打破眼表免疫平衡机制引发炎性反应，从而导致眼表损害。目前认为炎症是干眼发病的关键因素，这一观点彻底改变了人们以往对干眼的认识，临床上干眼治疗方法也在改变。参与干眼发病机制的各种炎性细胞、炎性介质的研究已经取得了初步成果，目前亦有学者开始探索临床治疗干眼的新药物。但是对于炎性细胞向眼表迁移的确切机制、炎性因子参与的各个信号通路之间的联系及相互影响等问题都有待深入的研究，解决相关问题，为人类阐明干眼发病机制及干眼的治疗带来新进展。