孙斯雯，刘晓燕

（承德医学院附属医院，河北承德 067000）

周围神经病变(diagnosisperipheral neuropathy，DPN)是糖尿病在周围神经系统中常见的并发症。有文献报道[1]，预计到2040年，全世界糖尿病患者将会超过6.4亿，且患有DPN的患者将高达30%～50%。DPN起病比较隐匿，且临床表现多样，很难尽早发现，而糖尿病患者确诊DPN后，3年生存率仅约为53%[2]，可见DPN严重影响了患者的生存质量。深入研究DPN的发病机制和治疗手段，对推动临床诊断与防治进程具有积极的意义。本文就有关DPN的发病机制及诊治研究进展综述如下。

1 DPN的发病机制

1.1 高血糖 长期高血糖状态可以导致多元醇通路的亢进，是DPN发病的主要因素之一。⑴多元醇通路亢进时可产生大量的山梨醇和果糖，山梨醇不易透过细胞膜，而果糖又很少进一步代谢，以致山梨醇和果糖在神经细胞内堆积，导致渗透压明显升高，进而神经细胞肿胀、变性，甚至坏死，最后，神经纤维节段性脱髓鞘，从而导致DPN的发生。⑵山梨醇生成不仅消耗了大量的NADPH，而且使神经细胞内的肌醇大量丢失，导致神经纤维传导速度减慢，从而加速了DPN的进展[3]。此外，高血糖状态下还可导致糖基化终产物（AGEs）的大量生成，且生成的数量与葡萄糖的浓度呈正相关[4]。在神经系统中，经AGEs修饰过的蛋白会发生结构和功能上的改变，进而对神经细胞造成损伤，最终导致神经功能的缺失，促进了DPN的发生发展[5]。AGEs与其受体结合后，可激活并诱发一系列促炎、促凝血反应，微血管通透性增加，基底膜增厚，微血管功能发生改变，使神经组织缺血缺氧，最终导致DPN[6-7]。

1.2 微血管病变 在高血糖基础上，多因素相互影响，周围神经内微血管逐渐出现形态结构和功能的变化，病变特点主要表现为微血管壁基底膜增厚、通透性增加、舒张功能障碍，以及血液流变学变化（血液流动性减慢及黏稠度增加等）[8]。微血管舒张功能障碍及血液流变学的变化都能引起微血管血流阻力增加，导致神经组织低灌注，最终导致神经功能异常。此外，微血管通透性增加还可以导致高糖、凝血酶等有害化学物质的渗漏，直接造成神经元及神经膜细胞的破坏，导致神经脱髓鞘；血管通透性增加还可以使细胞外液增多，长时间的水肿可造成神经的直接压迫，加重神经组织的缺血缺氧，加速了DPN的进展。

1.3 脂质代谢紊乱 糖尿病时，胰岛素相对或绝对缺乏可导致血脂代谢紊乱，大量的游离脂肪酸(FFA)直接抑制神经肽(如P物质)等的合成或释放，从而对神经系统产生直接毒性作用，引起神经组织缺血、缺氧，可能是导致DPN的原因之一[9]。此外，长期的高血糖状态还可以导致γ-亚麻酸转化障碍。γ-亚麻酸是神经膜中磷脂的主要组成成分，在体内可转化为花生四烯酸和前列腺素，对于神经冲动的传导和神经组织血流的维持具有重要作用[10]。因此，γ-亚麻酸转化障碍直接加速了DPN的进程。Wiggin等[11]研究DPN患者神经纤维密度时发现，甘油三酯水平升高，使神经纤维密度降低，传导速度减慢，亦表明脂代谢异常参与了DPN的发生发展。

1.4 氧化应激损伤 Vincent等[12]研究发现，神经元浸润在高糖状态下2小时就会发生强烈的氧化应激反应。氧化应激可产生大量的活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，二者可以损伤蛋白质、核酸等生物大分子，影响细胞能量代谢。另外，ROS几乎参与所有细胞内的信号转导，诱使信号转导异常，造成轴突变性和死亡及神经纤维功能的减退、缺失[13-14]。因此，氧化应激的损伤与DPN的发生发展密切相关。

1.5 其它 目前，自身免疫损伤及神经营养障碍也被认为与DPN的发生有关。Vinik[15]曾经报道，在糖尿病患者脑脊液中存在单唾液酸神经节苷脂（GM1）抗体，154例DPN患者中有12%呈抗GM1抗体阳性，并认为其与远端对称性、多发性神经病变有关。此外，有研究表明[16]，以抗GM1抗体为代表的自身抗体，具有调节轴突再生、帮助神经修复等作用，由此可以延缓DPN的发生。这些都提示自身免疫因素参与了DPN的发生发展。神经营养因子（如神经生长因子、胰岛素生长因子等）的缺乏，可使神经的生理功能受到影响，或影响神经纤维的修复再生能力，并可使轴索发生营养障碍，最终导致DPN的发生[17]。

2 DPN的诊断标准与筛查方法

2.1 DPN诊断标准 依据2013年版中国2型糖尿病防治指南的诊断标准：（1）明确的糖尿病病史。（2）诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。（3）临床症状和体征与DPN的表现相符。（4）有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任意1项异常；无临床症状者，5项检查中任意2项异常，临床诊断为DPN。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经肌电图检查。排除诊断：需排除其它病因引起的神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征，排除严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等。此外，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用，以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。

2.2 DPN临床评分方法 DPN的临床症状多为主观感觉，患者难以清晰描述。为量化和评估DPN的严重程度，临床上出现了一些简便的评分方法，从最早的NDS评分、MNSI评分到现在的DNE、DNS评分及多伦多CSS评分。上述评分方法通过询问患者下肢是否出现麻木、疼痛，对外界刺激是否存在感觉异常，或是根据足外观是否异常(畸形、皮肤干燥、胼胝、感染、溃疡)等进行评价，并按严重程度分级进行评分，以便更准确地评估DPN。

2.3 感觉检查方法 DPN的筛查目前更多采用感觉检查方法（EST），常用的EST包括10g尼龙丝压力感觉检查、40g针头刺痛觉检查、温度觉检查、振动感觉阈值等检查。上述检查通过对患者双下肢皮肤进行外界刺激，并根据患者的敏感程度，筛查糖尿病患者足部的感觉功能，方法简便、经济，患者无不适感，可反复操作，目前广泛应用于临床。

2.4 电生理检测 神经电生理检测包括：神经传导速度、瞬目反射、脑干听觉电位的诱发等检查。目前，神经传导功能检查是临床诊断DPN的金标准，可通过检测周围神经传导电信号的能力，评估周围神经的功能状态，但存在耗时长、费用高、患者配合性差等不足[18]。

2.5 神经纤维形态学检查方法 近年研究表明，神经纤维活检、眼角膜神经密度检测等手段更具有直观性，且能重复检测，可作为DPN早期诊断的敏感指标[19-20]。但上述检查手段为侵入性，且只反映某一时刻、某一根神经的某一个位点的信息，不能反映完整的神经反射环路的功能，因此，在临床中的应用比较少，有待进一步研究验证。

2.6 影像学检查方法 超声、MRI均能较清晰地显示病变神经的结构、走行，但检查费用较高，操作困难，技术要求高，是否适用于DPN检查还需进一步研究。

2.7 血清学标记物 有文献报道[21]，胱抑素C、维生素D、转化生长因子β1、S-100B蛋白等血清标志物均与DPN有关，但目前尚无统一意见。寻找简单、灵敏度高的血清标志物需要更多的实验研究，也是目前研究的另一个新方向。

3 DPN的预防与治疗

3.1 预防 去除危险因素，包括戒烟、戒酒，合理饮食，控制血压、血脂，以及禁用神经损害的药物，都是预防DPN发生的关键；其次，应定期进行筛查及病情评价，对于糖尿病病程长或合并眼底病变、肾病等微血管并发症患者，应每3～6个月筛查一次。

3.2 西药治疗

3.2.1 神经营养药物：目前，临床上最常应用的神经营养药物为甲钴胺，它是一种内源性辅酶B12，通过增强神经细胞内核酸、蛋白质和磷脂的合成，刺激轴突再生，促进神经修复，进而改善DPN症状。此外，神经营养药物还包括神经营养因子、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等，对DPN的治疗也有一定的效果。

3.2.2 抗氧化药物：抗氧化药物通过清除体内大量氧自由基，加快神经传导，使神经功能损伤得到改善[22]。目前，抗氧化药物已被国内外公认为是治疗DPN的一线药物，临床上广泛应用的药物为硫辛酸、依达拉奉等。

3.2.3 拮抗醛糖还原酶药物：醛糖还原酶抑制剂，如依帕司他、托瑞司他、菲达瑞斯等，通过可逆性抑制醛糖还原酶在多元醇通路中限速酶的作用，有效阻止山梨醇和果糖在神经组织内的沉积，避免因神经细胞肿胀、坏死而导致神经纤维节段性脱髓鞘，从而改善神经传导速度[23]。近年来，醛糖还原酶抑制剂已成为受到广泛关注的治疗DPN的重要药物。

3.2.4 改善微循环药物：临床可应用抗血小板聚集的药物（双嘧达莫、阿司匹林等），并联合应用扩血管药物（α受体阻滞药、Ca拮抗剂等），通过扩张血管、降低血液黏稠度、抗血小板聚集，从而提高神经细胞的血供及氧供，对DPN有确切的疗效[24]。

3.2.5 拮抗糖基化终末产物药物：糖基化终末产物抑制剂可抑制神经内糖基化终末产物生成与聚集，改善神经微血管的有效血流量与完整性。目前，代表药物有苯磷硫胺、C肽、蛋白激酶C抑制剂等，但仍处在实验阶段，需要在机制上进行更加深入的研究。

3.3 中医药治疗 中医认为DPN属“痹症”、“痿症”范畴，瘀血阻络是导致DPN的重要因素，因此，在治疗上多用益气补血、活血化瘀、通络止痛等药物，如消痹通络汤、化痰通络汤、温阳活血汤等。有文献报道[25]，中药与西药结合治疗DPN有叠加作用，能提高DPN的治疗效果。此外，中药熏洗能充分发挥中医外治的特色，皮肤在热药液的作用下，毛孔张开，药物由孔窍直接吸收入体内，具有改善微循环、营养神经及促进局部代谢的功效，从而调理气血、畅达经络，改善DPN的症状。针灸、穴位按摩、穴位敷贴等综合疗法的应用，在消除DPN患者临床症状和体征的同时，还可改善DPN患者的微循环，提高疗效[26]。近年来，中医对DPN的治疗取得了一定的进展，因具有肝肾毒副作用小、不增加患者的痛苦、费用低廉等优点，逐渐被广泛应用。

3.4 外科手术 我国学者通过周围神经减压术治疗DPN，尤其适合感觉到手足麻木，或刺痛时间较短，不能控制某些手足肌肉运动，或行走不能保持平衡的DPN患者[27]。周围神经减压术具有疗效好、损伤小的特点，已成为治疗DPN外科首选治疗方案。

3.5 运动疗法 DPN患者根据自己的爱好和病情特点，可选择有氧运动方式，如慢走、慢跑、太极拳等。患者通过有氧运动可以增加热量消耗，起到降低血糖、减轻体重的作用；其次，合理的有氧运动可以促进血液循环，促进神经营养血管内血流量的增加，恢复周围神经能量消耗的通路，保证神经纤维的再生，从而改善DPN。

3.6 心理疗法 通过向患者介绍成功经验，缓解患者的情绪障碍、压力和应激，提高患者战胜疾病的信心和对后续治疗的依从性，有利于血糖的平稳控制，提高机体免疫力，延缓DPN的进展。

4 小结

综上所述，DPN的发病机制较为复杂，是多方面因素共同作用的结果，包括高血糖状态、微血管病变、氧化应激、自身免疫因素、脂代谢异常、神经营养障碍等。目前，关于DPN的诊断仍缺乏统一公认的标准，主要采用感觉检查、电生理检测、神经纤维形态学检查及影像学等方法进行诊断。在治疗上，除了常规控制血糖、降血压和血脂、饮食调控和运动疗法等外，中西医药物治疗及外科手术的介入也得到较广泛应用，并取得了一定的治疗效果。近年来的深入研究为DPN的诊断和治疗提供了新的靶点，从发病机制入手，探寻新的筛查手段及综合治疗新方法，是进一步研究的方向。

【参考文献】

[1]Marín-Peñalver JJ,Martín-Timón I,Sevillano-Collantes C,et al.Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].World J Diabetes,2016,7(17):354-395.

[2]Tesfaye S,Selvarajah D.Advances in the epidemiology,pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev,2012,28(Suppl 1):8-14.

[3]董琪，李全民.糖尿病周围神经病变发病机制的研究进展[J].现代仪器与医疗，2015，21(2)：20-22，34.

[4]王绍欣，谢云.AGE-RAGE系统与糖尿病周围神经病变[J].中国糖尿病杂志，2008，16(6)：379-381.

[5]Wada R,Yagihashi S.Role of advanced glyeation end products and their receptors in development of diabetic neuropath[J].Ann N Y Acad Sci,2005,1043:598-604.

[6]Yamagishi S,Nakamura N,Suematsu M,et al.Advanced Glycation End Products:A Molecular Target for Vascular Complications in Diabetes[J].Mol Med,2015,21( Suppl 1):s32-40.

[7]Fukami K,Yamagishi S,Okuda S.Role of AGEs-RAGE system in cardiovascular disease[J].Curr Pharm Des,2014,20(14):2395-2402.

[8]彭丽媛，王海澜.糖尿病微血管障碍的发生机制及其与周围神经病变的关系[J].医学综述，2013，19(3)：513-515.

[9]陈红霞，张喆.糖尿病周围神经病变的病理生理机制研究进展[J].国际内分泌代谢杂志，2007，27(z1)：47-49.

[10]余俊先，张银娣.糖尿病周围神经病变的发病机制及药物治疗[J].中国医刊，2007，42(9)：66-69.

[11]Wiggin TD,Sullivan KA,Pop-Busui R,et al.Elevated triglycerides correlate with progression of diabetic neuropathy[J].Diabetes,2009,58(7):1634-1640.

[12]Vincent AM,McLean LL,Backus C,et al.Short-term hyperglycemia produces oxidative damage and apoptosis in neurons[J].FASEB J,2005,19(6):638-640.

[13]Edwards JL,Vincent AM,Cheng HT,et al.Diabetic neuropathy:mechanisms to management[J]. Pharmacol Ther,2008,120(1):1-34.

[14]Pan HZ,Zhang L,Guo MY,et al.The oxidative stress status in diabetes mellitus and diabetic nephropathy[J].Acta Diabetol,2010,47(Suppl 1):71-76.

[15]Vinik AI.Diabetic neuropathy:pathogenesis and therapy[J].Am J Med,1999,107(2B):17-26.

[16]Lopez PH,Zhang G,Zhang J,et al.Passive transfer of IgG anti-GM1 antibodies impairs peripheral nerve repair[J].J Neurosci,2010,30(28):9533-9541.

[17]Kim BJ,Jin HK,Bae JS.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells improve the functioning of neurotrophic factors in a mouse model of diabetic neuropathy[J].Lab Anim Res,2011,27(2): 171-176.

[18]Perkins B,Bril V.Electrophysiologic testing in diabetic neuropathy[J].Handb Clin Neurol, 2014,126(126):235-248.

[19]Ziegber D,Papanas N,Zhivov A,et al.Early detection of nerve fi ber loss by corneal confocal microscopy and skin biopsy in recently diagnosed type 2 diabetes[J].Diabetes,2014,63(7): 2454-2463.

[20]Richards TA,Curtin CM.Posterior interosseous nerve: an alternative to sural nerve biopsy[J]. Plast Reconstr Surg,2010,126(4):213-214.

[21]梁思虹，陈小燕.糖尿病周围神经病变血清标志物的研究进展[J].医学综述，2017，23(4)：733-737.

[22]郑娟，沈大跃，潘珺，等.硫辛酸联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变50例[J].中国药业，2013，22(13)：68-69.

[23]韦海涛，陈冰.依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察[J].现代诊断与治疗，2015，26(20)：4650-4651.

[24]肖华.糖尿病周围神经病变的药物治疗进展[J].海峡药学，2015，27(8)：108-109.

[25]刘国，佟秋佳.糖尿病周围神经病变中医治疗进展[J].中国临床医生杂志，2016，44(3)：30-32.

[26]刘洁.中医外治法治疗糖尿病周围神经病变概况[J].云南中医中药杂志，2015，36(1)：86-88.

[27]陈茹.周围神经减压术治疗糖尿病引起的肢体麻木研究[J].现代养生（下半月版），2017，(1)：31.