子宫内膜癌治疗的研究进展

2018-03-04张守桃施桂玲金明杨黄爱民归楠楠

右江医学 2018年6期

张守桃施桂玲金明杨黄爱民归楠楠

【关键词】子宫内膜癌;手术;放疗;化疗;内分泌治疗;激素治疗;介入治疗

中图分类号：R737.33 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.06.028

子宫内膜癌是女性生殖道恶性肿瘤之一。全球数据显示子宫内膜癌发病率已由2002年的19.8/10万增至2008年的28.7/10万[1]。随着我国老龄人口增加、肥胖、糖尿病等代谢性疾病的增加以及婚育年龄的推迟、不孕不育患者的不断增多，子宫内膜癌出现发病率增高和发病年轻化的趋向，并且死亡率逐年增加。研究发现，在一些发达城市，子宫内膜癌已成为女性生殖道恶性肿瘤之首。宋晓[2]对北京协和医院30例子宫内膜癌病例资料的趋势分析表明，患者平均发病年龄较国外报道小，且呈现整体发病年龄前移的趋势，未绝经患者比例明显高于国外报道，且呈现继续增高趋势。子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，术后辅以放疗、化疗、内分泌治疗、介入治疗等。近年来学者们对子宫内膜癌的治疗进行了大量研究和探索，现就子宫内膜癌的治疗进展加以综述。

1 手术治疗

1.1 开腹手术

子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，标准的术式是筋膜外全子宫切除及双侧附件切除加（或不加）盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结清扫。手术中第一步要留取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查，以利于分期，为后续治疗做指导，再对可疑的病变组织取样送病检。早期子宫内膜癌首选手术治疗，对Ⅰ期、高中分化的子宫内膜样腺癌选择筋膜外全子宫切除术及双侧附件切除术，术中常规剖检切除的子宫。成坤[3]研究认为若病变局限于子宫内膜或浸润深度小于1/2肌层，淋巴结切除与否并不影响患者预后，行淋巴结切除不仅不能改善预后，还增加了手术时间、术中出血量、术中及術后并发症发生率，延缓了患者的术后恢复时间;若肌层浸润大于1/2肌层、宫颈浸润，则进行盆腔淋巴结清扫术。对于Ⅱ期的患者，术式为广泛性全子宫切除、双侧附件切除术及盆腔淋巴结清扫术。对于年纪比较大或肥胖、有内科合并症不能耐受较大手术的患者，就要适当地将子宫切除的范围缩小，并将盆腔淋巴结清扫术改为探查后淋巴结取样进行活检[4]。子宫内膜癌分为高分化、中分化、低分化，分化程度是影响预后的重要因素。影响子宫内膜癌患者预后的高危因素有：年龄大于60岁、深肌层浸润、低分化、浆液性或者透明细胞癌、脉管浸润。术后根据上述高危因素将患者分为低危、中危、高危三组。低危组指中高分化、肌层浸润、小于50岁，或仅有一个高危因素，一般不用做辅助治疗;有1个以上高危因素为中危组;有2个以上高危因素，Ⅲ或Ⅳ期肿瘤为高危组。中、高危组的患者术后需要辅助治疗。中晚期子宫内膜癌（Ⅱ～Ⅳ期）患者，尤其是特殊病理类型（如浆液性腺癌、透明细胞癌）的治疗效果及预后差，手术难度大，5年生存率仅为 25%～30%。提高中晚期及特殊病理类型子宫内膜癌患者的长期存活率及生存质量仍是需要继续努力解决的问题。

1.2 淋巴结清扫术

目前对子宫内膜癌患者是否进行盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结清扫仍存在争议。子宫内膜样腺癌G1，肌层浸润小于50%，宫颈管间质无受累，可不行淋巴结切取或取样。但对于G2/G3，宫颈管间质受累，可疑腹主动脉旁淋巴结受累或者髂总淋巴结转移，明显附件受累，明显的盆腔淋巴结转移，全肌层浸润的高级别肿瘤，透明细胞癌、浆液性乳头状癌或癌肉瘤，应行腹主动脉旁淋巴结切除。有研究结果显示淋巴结转移与盆腔淋巴结清扫术都不是子宫内膜癌独立的预后影响因素[5]。系统性淋巴结清扫术即在盆腔淋巴结清扫基础上进行腹主动脉旁淋巴结清扫，邵佳等人[6]研究发现系统性淋巴结清扫术治疗子宫内膜癌，虽可轻微增加患者并发症的发生率，但经过有效治疗仍在可控范围内。系统性淋巴结清扫术可提高肉眼诊断淋巴结的检出率，尽量清除病变淋巴结，降低患者术后复发转移率，同时有助于发现腹膜后淋巴结是否存在转移，提高淋巴结检出率，为患者术后辅助治疗提供有效指导，从而改善患者预后，提高近期生存率[7]。

1.3 腹腔镜手术

随着微创技术的发展，腹腔镜手术越来越多应用于子宫内膜癌的治疗，尤其是早期子宫内膜癌，大量学者研究显示腹腔镜手术相对开腹手术而言，创伤小、恢复快、不增加术后并发症的发生率。近年研究认为腹腔镜手术治疗子宫内膜癌给患者带来的伤害很小，术后恢复快，有利于提高生存质量，并且能达到开腹手术恶性肿瘤根治切除及淋巴结清扫的效果。斯里[8]通过对4908例子宫内膜癌患者手术方式的meta分析，发现与开腹手术相比，腹腔镜手术术中出血少，术后并发症少，住院时间短，术后恢复快，且两者淋巴结切除的数目、术中并发症、死亡率、复发率和总生存率相当。但国外研究表明，腹腔镜手术治疗妇科肿瘤，术后复发率高于开放手术。

1.4 机器人手术

近年人工智能快速发展，服务型机器人在中国医疗领域发展前景广阔。2006年，第一台达芬奇手术机器人系统被引进中国并开展手术。在过去的10年中，统计数据显示，我国达芬奇机器人手术累计近5万例，其中妇产科占11%。研究表明，子宫内膜癌手术也可经机器人手术系统完成，它除具有传统的腹腔镜手术微创的特点，还具有三维成像系统和独特的深度感知能力，操作灵巧，有利于复杂的手术[9]。研究认为对子宫内膜癌合并肥胖不宜行腹腔镜手术的病人，只能依靠开腹手术或者化疗的病人，机器人手术进行子宫内膜癌分期手术是安全、可行的[10]，但达芬奇机器人并不能取代传统腹腔镜手术和开放式手术。

2 术后辅助治疗

2.1 化疗

越来越多研究表明，化疗已逐渐成为治疗子宫内膜癌的一种重要的综合治疗措施之一，尤其对于晚期子宫内膜癌。临床治疗过程中需要依据患者实际情况制定适当治疗方案。常用化疗药物有：顺铂、多柔比星、紫杉醇、环磷酰胺、氟尿嘧啶、丝裂霉素、依托泊苷等。治疗时可以单独用药或联合用药，现多主张联合化疗，比单药化疗的疗效明显增高，同时副作用小。新辅助化疗是近年研究的热点，中晚期子宫内膜癌患者治疗效果及预后较差，对子宫肿瘤较大或手术无法切除的病灶，可采用新辅助化疗，即通过术前化疗缩小病灶，使肿瘤病灶手术切除率增加，术后再予以辅助治疗。张凯等人[11]研究认为新辅助化疗使更多相对中晚期的子宫内膜癌患者获得了手术机会，缩短了手术时间和住院天数，提高了病灶切除率。但新辅助化疗在治疗子宫内膜癌的临床疗效、适应人群、化疗方案、疗效、化疗后手术时机的选择等方面仍然存在很多争议。

术后辅助化疗不仅可以降低远处转移的风险，而且增加了远期生存率。目前普遍认为高危早期子宫内膜癌手术后施行辅助化疗，对局部复发和远处转移情况可严格控制，明显优于放射治疗的效果。手术联合术后化疗患者的5年生存率高达85%以上。化疗明显提升具有高危因素的子宫内膜癌患者的5年生存率，并且改善其生活质量，临床上对有高危因素的子宫内膜癌患者应尽可能推荐使用辅助化疗[12]。目前有学者研究认为手术之后的同步放化疗和巩固化疗相结合是一种有效的治疗手段[13]。

2.2 放疗

对于特殊病理类型：癌瘤分化差、孕激素受体阴性患者及晚期或复发子宫内膜癌，术后应尽早予以放疗。放疗是子宫内膜癌综合治疗手段之一，是一种有效的辅助治疗，包括腔内照射和体外照射。研究认为以子宫内膜样腺癌为主的Ⅰ期患者进行术后辅助放疗的疗效好，不良反应发生率低，不易发生局部复发和远处转移[14]。对于术后中危组的患者，可给予阴道后装放疗，其效果优于盆腔外照射。对于高危组，行盆腔外照射的疗效仍有待研究。对手术无法切除的晚期子宫内膜癌患者，可行术前辅助放疗，待病灶缩小后再择期手术。术后放疗可使阴道残端复发和盆腔淋巴结转移得到一定控制。对于晚期子宫内膜癌患者行术前或术后放疗能明显改善患者预后。林仲秋[15]研究认为对于过度肥胖和严重心肺疾病不宜手术治疗的患者应行根治性放疗，包括腔内近距离照射和盆腔外照射，腔内近距离照射治愈率可以达到70%。故对于临床有放疗指征者，手术辅以放疗效果确切。

大量研究表明放疗虽可降低子宫内膜癌的局部复发率，但不能改善子宫内膜癌患者的5年生存率。一项关于子宫内膜癌术后放疗与化疗的meta分析指出：单纯放疗并没有提高子宫内膜癌患者的总生存率及无疾病进展生存率[16]。目前多主张放疗联合化疗进行辅助治疗，研究认为放疗联合化疗治疗术后高危子宫内膜癌有较好的疗效[17]，放化疗的顺序可以同步放化疗（化疗-放疗-化疗）、放疗后化疗、化疗后放疗等。张丽萍[18]研究认为调强放疗同步化疗可提高子宫内膜癌淋巴结复发患者远期生存时间，而放疗前化疗不利于生存率的改善。综合应用放化疗的顺序和时机仍需要进一步研究。

2.3 内分泌治疗

内分泌治疗主要用于要求保留生育功能的早期子宫内膜癌的年轻患者及晚期或复发的子宫内膜癌患者。子宫内膜癌根据临床病理特征和生物学行为主要分为雌激素依赖型（ER、PR阳性）、雌激素非依赖型（ER、PR阴性），术后根据手术-病理分期辅以药物治疗，对于雌/孕激素受体阳性的低级别内膜样腺癌患者手术后给予大剂量的激素治疗，以减少复发和转移，延长生存时间，药物治疗对雌激素非依赖型疗效及预后差。内分泌治疗包括：①孕激素治疗，尤其ER阳性者有效率达80%，多数学者认为治疗机制可能是孕激素與癌细胞孕激素受体结合形成复合物进入细胞核，延缓DNA和RNA复制，抑制癌细胞生长。孕激素以高效、大剂量、长期应用为宜，常用药物如甲羟孕酮、甲地孕酮。据文献报道，孕激素不但可以逆转子宫内膜不典型增生，而向正常组织转化，成功率高达80%～90%，而且对原发性子宫内膜癌治疗有效率达50%～70%。②抗雌激素药物治疗，如他莫昔芬（三苯氧胺），拮抗雌激素，抑制雌激素对内膜增生作用，并可使PR水平上升，有利于孕激素治疗，大剂量还可抑制癌细胞有丝分裂，尤其对PR阳性患者效果明显。研究表明，联合应用孕激素及抗雌激素药物，比单一应用孕激素更有效，但联合用药的疗效还有待研究。在孕激素治疗无效患者中，约20%患者他莫昔芬治疗有效。③其他药物如达那唑、米非司酮等也逐渐用于晚期子宫内膜癌患者，并取得一定疗效。近年来亦有采用芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂行激素治疗，其疗效尚有待研究。

目前Ⅰ期患者术后多不采用孕激素做辅助治疗，而对手术后是否常规行辅助内分泌治疗仍存在争议。对于年轻、未生育的患者手术将剥夺生育能力，降低生活质量[19]。对于早期、高分化、雌激素依赖型的年轻（<40岁）且具有生育需求的患者，大量孕激素的保守治疗后密切随访可维持其生育功能，辅以助孕技术可获得一定妊娠率。任媛[20]认为对于年轻早期子宫内膜癌患者进行大剂量孕激素治疗可加快癌细胞成熟及凋亡，改善体内激素水平。但对于如何提高保留生育功能治疗后子宫内膜癌患者的妊娠率及分娩方式仍需要进一步研究。长期使用孕激素的年轻早期子宫内膜癌患者，体内的Ishikawa细胞对孕激素产生抵抗，继续使用孕激素会加强细胞分化和侵袭。刘双双等[21]认为针对孕激素抵抗机制的靶向治疗可能逆转孕激素抵抗，孕激素联合靶向治疗可能成为子宫内膜癌保守治疗新手段。但目前对于孕激素抵抗的机制和靶向治疗尚未完全明确，有待进一步研究。

长期使用孕激素治疗的副作用有：水钠潴留、药物性肝炎等，一般停药后恢复。目前激素治疗广泛用于子宫内膜癌的治疗，但对于用药的剂量和用药时间，以及剂量达到什么标准，个体化剂量如何使用，这些问题仍需要进一步研究。

2.4 介入治疗

近年来，介入技术用于子宫内膜癌的治疗是学者们研究的热点。介入治疗，又名子宫动脉栓塞化疗，通过股动脉穿刺将化疗药物直接注入子宫动脉，再用栓塞剂将子宫动脉血流栓塞，其优点在于化疗药物以相对较高的浓度直接作用于肿瘤组织，最大程度杀伤癌细胞，栓塞剂也可阻断肿瘤组织血供，使肿瘤组织缺氧而坏死。杨德久等[22]将32例中晚期子宫内膜癌患者随机分为双侧子宫动脉选择化疗栓塞组17例及静脉全身化疗组15例，经2个疗程治疗后临床有效率分别为70.6%和26.7%，手术切除率分别为64.7%和26.7%，提示介入化疗栓塞能使子宫内膜癌的瘤体缩小，可获得二期手术的机会。介入化疗栓塞优于静脉全身化疗，尤其对肝肾功能差的病人，介入化疗大大减少药物经肝肾的代谢，减轻对肝肾的损害，同时增强局部疗效，杀死肿瘤细胞，使癌灶缩小，临床分期级别降低，增加手术机会。杨亚培[23]采取选择性子宫动脉栓塞及化疗治疗妇科恶性肿瘤，包括子宫内膜癌5例，肿瘤明显缩小仅1例，子宫内膜癌近期消退有效率为20%，研究表明术前选择介入治疗可使妇科恶性肿瘤的癌变组织变性，临床症状缓解，肿块体积缩小，并且降低手术风险，为后续继续治疗创造条件。对于肿瘤较大手术切除困难或身体不能耐受手术，介入治疗提供了手术机会。

3 小结

综上所述，目前早期子宫内膜癌以手术为主，术后根据具体情况予以辅助治疗，晚期子宫内膜癌患者采取手术、放疗、化疗、激素治疗、介入治疗的综合治疗措施，但目前对于是否行淋巴结切除术尚需要进一步研究。多数学者认为行系统性淋巴结清扫术，可降低患者术后复发转移率，延长无进展生存期和总生存时间。化疗和放疗目前广泛用于子宫内膜癌的治疗中，化疗比放疗更能降低远处转移风险并延长患者生存时间，目前常采用联合化疗或联合放化疗，单纯放疗效果较联合放化疗差，关于化疗和（或）放疗的治疗方案要根据临床情况因人而异。激素治疗对子宫内膜癌患者有一定疗效，但副作用大。潘新伟等[24]研究发现化疗联合孕激素治疗中晚期或复发性子宫内膜癌在无进展生存期及远处预后上较化疗组有优势。介入治疗对改善晚期子宫内膜癌患者预后有一定作用。子宫内膜癌患者的治疗应根据患者的年龄、生育要求、全身状况、手术-病理分期等情况综合考虑，制定个性化的治疗方案。

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