芦军 任飞 袁会军⋆

静脉血栓栓塞症在临床上较常见，病死率仅次于心肌梗死和恶性肿瘤，静脉栓塞主要发生在下肢形成深静脉血栓，下肢深静脉血栓形成后下肢的静脉回流障碍、深静脉瓣膜功能不全，对患者的劳动能力产生较大的影响，而且逐渐发展可并发肺栓塞，增加病死率，因此要及时进行治疗［1-2］。在临床上主要使用抗凝药物、溶栓药物治疗，但是出血等并发症的风险仍较大。目前介入治疗在临床上广泛使用，可显著的增加溶栓的成功率，且风险较小［3］，巴曲酶作为一种溶栓药物在临床应用广泛。目前下肢深静脉血栓形成的机制尚不清楚，但是有研究表明同型半胱氨酸以及血友病血管因子与该病的发展有较大的关系，可用于下肢深静脉血栓的早期诊断［4-5］。本研究探讨介入溶栓联合巴曲酶治疗下肢深静脉血栓的效果及对vWF、Hcy水平的影响，为临床治疗提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2015年11月至2017年11月在本院诊治的下肢深静脉血栓患者110例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各55例。观察组中男28例，女27例；年龄27～77岁，平均（49.6±3.7）岁；合并症：高血压16例、高脂血症15例；血栓位置：股前静脉的血栓21例、胫前静脉的血栓18例、胫后静脉的血栓16例。对照组中男25例，女30例；年龄30～75岁，平均（49.0±3.9）岁；合并症：高血压14例、高脂血症17例；血栓位置：股前静脉的血栓19例、胫前静脉的血栓19例、胫后静脉的血栓17例。两组患者的性别、年龄、合并症、位置差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。所有患者及家属知情并同意。

1.2 纳入、排除标准 （1）纳入标准：①经彩色多普勒确诊为下肢深静脉血栓者；②在治疗前均未使用抗血小板聚集等药物者；③发病在2周以内者；④无本研究使用药物过敏者。（2）排除标准：①严重的心、肝肾等脏器损害者；②恶性高血压者；③活动性出血者；④血液系统疾病者；⑤血管损伤或者合并有动脉闭塞性疾病者；⑥恶性肿瘤者；⑦其他溶栓禁忌症者。

1.3 方法 所有的患者均给予常规的治疗。对照组给予介入溶栓治疗，完善术前的相关检查，使用22G静脉留置针在患肢的足背静脉处进行静脉穿刺，使用止血带束扎在踝关节的上方10～20cm处压迫浅静脉，然后推注造影剂进行下肢深静脉的造影，进一步确诊为下肢深静脉血栓，然后通过股静脉使用Seldinger技术顺行穿刺健侧的股静脉，对健侧的股总、髂外以及下腔静脉进行造影，观察有无血栓形成，在最低一侧的肾静脉开口的下方1～1.5cm处放入可回收型下腔静脉滤过器，防止术中、术后发生肺栓塞。在穿刺患侧的腘静脉，放入F5溶栓导管，导管侧孔的长度可以选择10cm、20cm或者50cm侧孔段深埋入血栓中，将导管的头端放在血栓的近心段，留置导管持续进行溶栓，手术过程中将25万U尿激酶融入至50ml的生理盐水中进行导管脉冲式注入，手术后每天将50万U尿激酶融入至100ml的生理盐水中持续泵入4h，经血管鞘持续以20ml/h的速度泵入肝素盐水（500ml生理盐水中加入12500U肝素），防止管腔中形成血栓。同时外周静脉持续泵入肝素（500ml生理盐水中加入12500U肝素），速度为2～4ml/h，2～4h监测APTT、纤维蛋白原，将APTT控制在60～80s。根据APTT值调整肝素的用量，当纤维蛋白原＜1g/L时停止使用尿激酶，正常后再次使用。在溶栓期间每天行溶栓导管造影，观察溶栓的效果，如果侧孔段的血栓已经溶解，观察侧孔段上、下方的残留血栓，根据血栓位置调整侧孔段，使侧孔段在血栓内。溶栓的时间为3～6d，尿激酶的总量＜300万U。停止溶栓的标准：血栓全部溶解；出现出血等并发症；在7d后行造影显示下肢深静脉血栓无变化。溶栓停止后使用低分子肝素钙、华法林治疗，当国际标准化比值（INR）＜1.8时停止使用低分子肝素，继续口服华法林≥3个月。观察组在对照组的基础上给予巴曲酶治疗，首剂量10BU，然后静脉滴注5BU，隔日1次，总量25BU，治疗7d。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：溶栓效果：分为4级，Ⅰ级：血栓全部溶解或者深静脉阻塞段全部复通；Ⅱ级：血栓溶解率≥50%；Ⅲ级：血栓溶解率＜50%；Ⅳ级：血栓无溶解甚至进展。血栓溶解率：静脉分为下腔、髂总、髂外、股总、股浅、静脉近段、股浅静脉远端、腘静脉7段。各段分别进行计分，完全堵塞计0分，部分阻塞计1分，无血栓计0分。溶解率=（治疗前各段总分数-治疗后各段总分数）/治疗前的总分数。疗效评价：无效：患肢的肿胀、肿痛无变化，双下肢的周径相差＞2.5cm，静脉造影显示血栓变化不大甚至加重或者发生肺栓塞；有效：患肢的肿胀、肿痛显著改善，双下肢周径相差≤2.5cm，静脉造影显示静脉管腔部分再通或者不通但是侧支循环丰富；痊愈：患肢的症状消失，双下肢的周径相差≤0.5cm，静脉造影显示管腔通畅，瓣膜清晰。（2）血液指标：在治疗前、治疗后采集肘部静脉血5ml，使用全自动血液细胞分析仪（迈瑞BC-5600）检测部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）。（3）血清的同型半胱氨酸（Hcy）、血管性血友病因子（vWF）水平：在治疗前、后空腹采集肘部静脉血8ml，将2.7ml注入枸橼酸钠抗凝管中，以3000r/min离心15min后分离得到血浆，使用全自动血凝分析仪（CA-500），使用免疫比浊法检测vWF的水平。将5ml血液放入生化检测干燥管中，以3000r/min离心15min后分离得到血清，使用全自动生化分析仪（CM-800）检测Hcy的水平。（4）不良反应：观察两组患者是否有恶心、呕吐、出血等并发症。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验、秩和检验，计量资料使用（x±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后观察组的溶栓效果、临床疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者血液学指标比较 治疗前两组患者的APTT、PT、TT比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者的APTT、PT、TT均显著下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组血液中Hcy、vWF的水平比较 治疗前两组患者的Hcy、vWF水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者的Hcy、vWF水平均显著下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组血液中Hcy、vWF的水平比较（x±s）

2.4 不良反应 在治疗期间两组患者均未发生严重的出血事件，观察组有2例出现皮下瘀斑，有2例出现牙龈出血，对照组有2例出现皮下瘀斑，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者血液学指标比较（x±s）

3 讨论

深静脉血栓的形成指深静脉的血液发生异常的凝结，下肢多发，诊断、处理若不及时可导致严重的后果，因此及时治疗较重要。在临床上治疗的目的主要是预防肺动脉栓塞，控制血栓的进展，预防并发症的发生。临床上的治疗仍以抗凝、溶栓为主，但是治疗效果有限。随着介入技术的发展，中央型或者混合型的下肢深静脉血栓可考虑行介入溶栓治疗，介入直接溶栓可提高治疗的效果并且降低出血的风险，降低后遗症的发生率［6-7］，本研究探讨介入溶栓联合巴曲酶治疗下肢深静脉血栓的效果及对vWF、Hcy水平的影响。

巴曲酶是一种溶栓药物，有降低血黏度，分解纤维蛋白原，并且抑制血栓的形成、溶解血栓作用。巴曲酶用药后降低全血的粘度、血浆的粘度，可使血管的阻力下降，使血管的血流量增加。而且巴曲酶对纤溶酶原无活化作用，并不水解凝血因子和血小板膜，安全性较高［8-9］。在本研究中使用导管留置局部溶栓的介入技术，将带有侧孔和端孔能够封闭的特种导管放置在血栓中，经导管向血栓灌注溶栓的药物，直接溶解血栓。介入治疗清除血栓的速度较快，局部药物的浓度较高，可减少药物的使用量以及灌注时间，并且可降低全身纤溶状态的风险，减少出血等并发症的发生率。在本研究中放置了下腔静脉滤过器，避免了在介入溶栓的过程中发生肺栓塞，安全性较高［10-11］。

近年有研究表明Hcy与深静脉血栓的形成有较大的关系，Hcy是血栓发生的独立危险因素，Hcy是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，血浆中的Hcy可以破坏血管的内皮系统，从而激活血小板、凝血系统以及抑制蛋白C的活性参与血栓的形成。血浆中Hcy的水平升高表明了血管内皮细胞的损伤、功能异常。而且血浆中Hcy的水平与冠状动脉的病变程度、凝血指标呈正相关。血浆中Hcy持续高水平可加重心脑血管的损伤。vWF是血小板粘附在内皮下的桥梁和VIII因子载体，有止血的作用。每个vWF单体都有两个粘连结构域，可以与游离的VIII因子发生共价结合，保护凝血因子不被蛋白水解，使凝血因子的半衰期延长并且可以定位血管的损伤部位。在本研究中治疗前两组患者的APTT、PT、TT比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者的APTT、PT、TT均显著下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），说明联合两者治疗后患者的凝血功能改善显著。治疗前两组患者的Hcy、vWF水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者的Hcy、vWF水平均显著下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），说明巴曲酶联合介入治疗可有限的降低Hcy、vWF水平，减少血栓的形成。

综上所述，介入溶栓联合巴曲酶治疗下肢深静脉血栓的效果较好，溶栓率较高，有效的改善凝血功能，降低vWF、Hcy水平，在临床上可广泛使用。