王晨秀 综述；霍亚南，沈群 审校

(江西省人民医院内分泌科，南昌 330008)

甲状腺相关性眼病 （thyoid-associated ophthalmothy，TAO），是由甲状腺疾病引起的累及眼眶组织的炎性损害，多见于Graves病（Graves disease），也可见于慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能正常者。患者表现为结膜充血水肿、复视、视力减退、眼部肿痛、眼内异物感、眼球活动受限，严重者角膜外露、角膜炎、失明。发病呈双峰分布，以40岁左右为发病高峰，60岁左右为发病的次高峰，女性多见，男女比例为1：6。目前明确的危险因素包括甲状腺功能亢进症的放射碘治疗、吸烟、治疗前的高T3水平、50%TBIL抑制或TSI＞8.8IU/L、治疗前的TRAb高水平和放射碘治疗后的甲状腺功能减退症[1]。目前的发病机制不完全清楚，部分患者的临床疗效欠佳，影响患者的预后及生活质量。眼部的CT或MRI检查有助于明确诊断[2]。TAO的治疗主要包括药物、眼眶放疗、免疫抑制剂及手术等治疗方法。轻度TAO常呈自限性，一般无需特殊处理。本文针对中重度TAO的药物治疗的最新进展进行综述。

1 糖皮质激素治疗

TAO已经有几十年的历史，目前为止糖皮质激素仍是治疗中、重度活动期TAO的首选治疗方法。有口服、静脉及局部注射3种方式。一直以来，如何取得良好疗效和避免不良反应是糖皮质激素治疗TAO的难题。口服途径是TAO的经典治疗方法，临床上应用广泛。2008年EUGOGO共识推荐的口服途径起始剂量为80-100mg/d或是1mg（Kg·d）[3]，2008 年中华医学会内分泌分会甲亢指南推荐泼尼松80mg/d，随后根据眼病的临床评估逐渐减量，平均每2-4周减2.5-10mg，最小量维持数月[4]。在减量期间或停药后复发者需要延长维持时间。眼眶局部用药包括结膜下或球后注射，一般是曲安西龙20mg/周，总疗程4周。糖皮质激素的静脉治疗方法在过去20年内受到广泛的关注，是目前临床应用较多的治疗方案之一，目前静脉给药临床方案众多，临床上尚未得到统一，见表1。

表1 常用的糖皮质激素静脉治疗方案

有研究证实，眶周局部注射糖皮质激素可以改善复视、减轻眼外肌的运动障碍[5]。但也有学者认为只有当口服或是静脉给药有禁忌时才可考虑局部给药[6]。局部用药的有效率为43%[7]。静脉与口服的糖皮质激素给药方式对TAO效果似乎存在较大的差异，静脉有效率明显高于口服途径。Akarsu报道单纯使用大剂量糖皮质激素静脉疗法治疗有效率88.9%(16/18)，而口服途径有效率仅为66.7%（10/15）[8]。Aktaran报道的口服途径有效率更低，为48.1%(13/27)[9]。部分患者对糖皮质激素不敏感，可能与激素受体的分布或是受体亚型的不同有关系。

糖皮质激素治疗的最大的缺点在于它的副作用，常见的有：血糖增高、消化性溃疡、肝炎、角膜炎及行为改变[10]。局部用药不良反应仅局限于眼部的不适或疼痛，结膜出血等较为少见。不良反应发生率糖皮质激素静脉途径为（56%），显著低于口服途径（81%）[7]。要引起重视的是有大剂量糖皮质激素静脉使用导致肝衰竭的个案报告[11]。可能与糖皮质激素的累积剂量有关，一般建议甲泼尼松龙使用总量不超过6g。我们认为糖皮质激素治疗TAO的研究多数是队列研究或非随机对照研究，样本量小，异质性较大，并不能很好地解答糖皮质激素运用途径及剂量有效性、安全性的优劣。因此，还需要大样本的随机对照研究为此提供循证学依据。

2 放射性核素

目前研究比较多的云克（99Tc-MDP），主要针对Graves合并TAO的患者。云克由低价位的锝和亚甲基二磷酸盐组成。作用机制可能是通过1.清除体内自由基，防止自由基对眼眶内组织的破坏2.抑制免疫复合物的形成，降低TRAb等。欧阳伟等研究发现使用云克治疗Graeves’眼病的患者，能够有效改善突眼度及眼球活动障碍，有效率为83.3%，并且在治疗过程无明显的副作用[12]。目前有多个研究证实云克治疗TAO效果尚可，甚至可能优于糖皮质激素。也有部分学者将云克与其他药物连用，如糖皮质激素，雷公藤多苷，来氟米特等也取得了满意的效果。99Tc在体内半衰期较长，无明显副作用。但因价格问题及使用时间尚短，远期疗效还有待进一步研究。也有单使用慢作用抗风湿药物取得比较好临床效果的研究，如梁怡等发现来氟米特（72.4%）治疗TAO，CAS评分下降较糖皮质激素（57.6%）及甲氨蝶呤（58.1%）效果要好[13]。目前尚缺乏有说服力的研究。

3 免疫治疗

传统的治疗TAO的药物都各自有各自的局限性。但随着发病机制以及免疫治疗的研究进展，抑制抗原和阻断炎症反应可能是治疗的重要转变方向，因此不少新型药物问世，开辟了TAO治疗的新途径。肿瘤坏死因子a（tumor necrosis factor-a TNF-α）与TAO密切相关，可激活多种炎症细胞，参与炎症反应，TAO患者的眶周脂肪研究就发现患者眼外肌的肿胀程度与TNF-α信使RNA的表达密切相关。目前阿达木单抗、英夫利昔单抗及依那西普等融合蛋白类等有证据证实能有效降低TNF-α的活性，缓解炎症反应[14]。己酮可可碱被证实不仅能够减少人类白细胞DR抗原的表达，还能控制TNF-α的转录，从而避免前脂肪细胞分化成脂肪细胞，改善非活动期患者的突眼症状。利妥昔能够与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，阻断B细胞的活化与分化，进而减轻TAO患者的自身免疫反应，Salvi等研究发现利妥昔对TAO患者的炎症反应及降低CAS方面，效果较糖皮质激素更明显[15]。Kelvin对糖皮质激素反应欠佳的TAO患者予利妥昔治疗后，发现患者的眼眶炎症及视神经病变得到显著的改善[16]。不良反应有尿路感染、高血压急症、输液反应，有导致急性肺损伤的报告[17]。但目前还处于尝试性治疗阶段，缺乏大样本、随机对照研究。胰岛素样生长因子受体（insulin growth factor-1 receptor，IGF-1R）介导的信号通路提高了TSH或TSHR激活抗体诱导的细胞增殖，若阻断IGF-1R信号通路时，可以减弱其在眼眶成纤维细胞的下游信号通路，从而减轻眼眶组织免疫反应及炎症反应。基于此原理，北美进行的对88例TAO患者采用人单克隆抗体IGF-1R静脉冲击治疗发现可明显减轻眼球突出度、减少临床活动评分，显示出极好的临床效果，有可能是TAO治疗的重大突破[18]。也有通过生长抑素类物质奥曲肽和兰瑞肽抑制成纤维细胞分泌IGF-1，从而达到减轻软组织病变的目的[19]。还有学者发现转录因子PPARγ在分化脂肪细胞中发挥着重要作用，若是在TAO患者的球后成纤维细胞中加入PPARγ激动剂，脂肪细胞的数量将增加，体积也将增大，且信使RNA的表达也增加，证明PPARγ对TAO患者眼眶成纤维细胞增生及脂肪分化有促进作用。因此PPARγ的拮抗剂如双酚丙烷二环氧丙醚可能有抑制眶内脂肪分化的作用。与正常人相比，TAO患者环加氧酶2（COX-2）的信使RNA表达量明显增加，并和疾病活动程度高呈正相关，且COX-2的抑制剂在一些临床试验中也被证实了有效的治疗效果。

国外有塞来西布、双氯芬酸等治疗TAO有效的研究报道，但样本量小，且非常的局限，有效剂量、毒副作用尚不清楚，不能做为TAO的常规临床治疗方法。基因治疗眼病目前还处于实验研究的起步阶段，还面临许多亟待解决的问题，比如目的基因的寻找、动物模型的建立等等[20]。未来随着分子医学和基因工程技术的发展，TAO的基因治疗走向临床应用有着非常广阔的前景。TAO是一个涉及多学科的疑难眼病，如果得不到合理及时的治疗，不仅影响容貌，重者可致盲。目前治疗方法虽多，但疗效和安全性不理想，而新方法在总体治疗效果、副作用等方面的优劣缺乏前瞻性、多中心、大样本随机对照试验等循证医学证据的支持，这些都给临床工作者和患者在治疗方法的选择上带来不确定性。