周有文综述，杨新魁审校（广东医科大学湛江校区，广东湛江524002）

巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）也被称为生长分化因子 15，既是人转化生长因子-β（TGF-β）超家族的分支成员，也是系统性炎性反应的成员[1]。MIC-1由活化的巨噬细胞分泌，因此也被称为分泌型细胞因子，其具有抑制及促进的双重作用。MIMEAULT等[2]发现，胎盘滋养层细胞表达MIC-1转录和分泌大量细胞因子，可促进胎儿生存，同时抑制母体促炎细胞因子的产生。在胎儿发育和分化过程中、软骨和骨骼形成时、细胞的炎性反应发生中，以及出生到成年后急性损伤后组织的修复中，MIC-1都扮演着关键的生理角色[3]。在正常生理状态下，MIC-1可在胰腺、肝脏、肾、乳腺、大肠及肺等组织中有少量表达，当组织受到某些因素的刺激或诱导，例如炎性反应、缺氧、急性损伤、器官功能衰竭、肿瘤等病理改变时，组织可通过自分泌和旁分泌方式作用于巨噬细胞及其周围组织，使其大量表达MIC-1。MIC-1作为一种细胞与细胞之间表面受体的信号传递方式[4]，参与细胞凋亡、分化、增殖等过程。随着对MIC-1的深入研究，SONG等[1]发现，MIC-1水平不仅与肿瘤的形成、发展密不可分，而且与肿瘤的复发、预后也有关系，有可能作为肿瘤发生、发展、复查过程中新的监测指标。本文就目前MIC-1与消化肿瘤关系的研究进展进行综述。

1 MIC-1与肿瘤的关系

在动脉粥样硬化和类风湿关节炎的动物模型中，研究人员发现血清MIC-1水平明显提高，因此MIC-1被认为是增加慢性炎性反应、引起疾病的诱因[5]。随着研究人员对MIC-1的深入研究，BREIT等[6]发现，MIC-1水平与肿瘤的形成、发生、发展密切相关，例如在前列腺癌、胰腺癌（PC）和大肠癌等组织中，MIC-1主要参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等过程，同时，其发现肿瘤患者的血清高表达MIC-1时与预后、生存年限呈负相关，证明MIC-1不仅与肿瘤的形成、发生、发展有关，也与预后存在一定关系。因此，MIC-1可考虑作为肿瘤的诊断和预后的生物标志物，以更好地评估肿瘤进展、预后的风险。

有证据表明，MIC-1同时具有致癌性和抗癌性[1]。文献[7]报道，MIC-1起抗肿瘤作用，其启动区域是抑癌基因P53产物的靶点，可诱导MIC-1表达的增加，促使细胞周期停滞，属于负性生长因子。研究指出，MIC-1表达成纤维细胞的旁分泌作用可促进肿瘤的生长和入侵[8-9]。在肿瘤形成的早期阶段，MIC-1水平的升高可能作为代表宿主限制肿瘤生长、抗肿瘤免疫反应的一个标志，但当这种保护机制失效后，MIC-1可能又作为促进肿瘤增长的信号，促进肿瘤进展[10]。因此，MIC-1的促进、抑制作用主要取决于肿瘤的病理类型、分期及肿瘤细胞所处的微环境等[2]。

目前，MIC-1对肿瘤作用的机制尚不完全明确，需进一步研究，但可以确定MIC-1表达与肿瘤发生、发展、预后存在密切相关。

2 MIC-1与大肠癌的临床意义

大肠癌是临床常见的消化道肿瘤，被认为是世界上最普遍的癌症之一，每年新发患者约有100万例，死亡患者约50万例。在全球恶性肿瘤的发病率中，男性大肠癌发病率位于第4位，女性位于第3位[11-12]。如何能早期诊断、检测大肠癌并预防复发是当今医学界主要的研究方向[13]。如果存在非侵入的检测指标并具有良好的诊断性能和较高的患者依从性，将较大程度上改善患者的预后，成为降低大肠癌病死率的一个关键因素。但到目前为止，临床上选择相关检测指标尚未有统一的标准[14]。大量试验证明，MIC-1是一种新型肿瘤标志物。国外研究发现，MIC-1在人结肠组织和结肠癌细胞系中均表达，并在结肠癌患者血清中的表达水平明显升高[15]。在机体从正常、息肉、肿瘤到远处转移的恶性转变过程中，血清MIC-1表达水平伴随着肿瘤的发生、发展全过程逐步上升，差异有统计学意义（P＜0.05）[16]。众多试验证明，大肠癌患者血清中MIC-1水平明显高于大肠息肉或健康对照者，暗示MIC-1对大肠癌的发生和发展具有潜在作用。在临床上不足以确诊大肠癌，而连续检测MIC-1处于高水平稳定时，可作为肠癌高危人群的一种指标[17]。SONG等[1]在3 282例健康者前瞻性研究中发现，随着MIC-1水平的提高，结肠远端癌变的可能性不断增大。虽然该观点仅出现在这篇报道中，但是不能排除其存在的可能性。

在功能上，MIC-1在大肠癌的形成和发展过程中具有多效性。在大肠癌恶化期间，MIC-1可以产生多效性诱发或影响作用，从而导致癌细胞消极或积极地调节细胞增殖、分化、凋亡，同时入侵和转移到相关癌细胞类型、疾病阶段、肿瘤微环境中。在早期大肠癌阶段，MIC-1可以作为肿瘤抑制蛋白来抑制肿瘤的生长和诱导肿瘤的凋亡。但其在大肠癌晚期时可促进癌细胞扩散、迁移，入侵或转移到旁组织、器官，甚至转移到更远的组织或器官。在遗传上，MIC-1可作为表观遗传改变的信号元素参与影响癌细胞或调节癌细胞恶化可能发生的通路，且诱发特定的细胞类型做出相应的反应[2]。因此，有学者提出联合检测血清MIC-1与基因型可能提高诊断准确率。研究报道，对血清MIC-1水平和基因型进行检测，两者都与患肠癌风险有关，并有转移的可能[17]。然而，患有MIC-1等位基因的患者至少有2倍的可能出现转移或复发。也有研究报道，虽然患有MIC-1等位基因的患者会更早地复发，但是存活的时间更长。上述2种结论存在明显矛盾，使得对血清MIC-1测定和基因型决定的解释变得复杂。目前，暂时缺少相关文献解释，但作者认为可以通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）等技术进一步研究基因型的作用。

有研究表明，某些肿瘤标志物如CEA、CA19-9、CA242对于结直肠癌的诊断价值有限，诊断敏感度和特异度不高，单一指标中MIC-1具有较高的敏感度和特异度，这可能与MIC-1广泛存在于细胞表面TGF-β受体上，并在肿瘤细胞侵袭和机体炎性反应上存在信号逐级传导有关[18]。为了纠正单一指标对结直肠癌诊断的局限性，降低漏诊率，联合MIC-1与CEA或其他肿瘤标志物的检测是否能提高大肠癌的诊断率还有待于研究证明。CEA敏感度和特异度不高，易受其他疾病的影响，且对大肠癌诊断缺乏特异性，对结直肠癌早期诊断价值不佳，但可作为评价预后与复发的相关指标[19-20]。WANG等[21]研究结果显示，大肠癌诊断和早期诊断患者血清MIC-1的敏感度为43.8%和38.5%，各自的特异度相对高于CEA（36.6%和27.3%）。在肿瘤复发时，术后的血清MIC-1表达水平明显升高，且在100%的肝转移患者中观察到明显增加。除TNM分类和分化等级外，MIC-1是一个独立的预后因子，有助于整体的生存，这说明MIC-1对肿瘤预后和复发有一定特异性，且特异度强于CEA。虽然MIC-1在大肠癌的诊断和早期诊断中有较高的敏感度和特异度，但是目前依然不能成为确诊大肠癌的生物学标志物。不少学者提出联合检测MIC-1与其他肿瘤标志物可提高诊断大肠癌特异度的观点，该观点已有研究者证明，但是还需进一步试验及更有力的证据让人信服。总之，血清MIC-1与大肠癌的形成、发展、预后和复发存在密切联系。

3 MIC-1与PC的关系

尽管PC的发病率在发展中国家并不高，明确诊断PC中约95%为胰腺导管腺癌，但PC被认为是最致命的疾病之一，5年生存率低于10%。改善患者的生存需要在早期诊断该病，因此，必须识别更具体和更敏感的标记，以便用于早期发现PC[18，22-23]。经过多年的研究、诊断和治疗进展，PC患者的生存率已经提高30%～40%，约15%的患者在治疗过程中提前诊断[24]。不幸的是，由于缺乏明显的临床症状，大多数患有PC患者都被确诊为晚期，且预后较差。早期诊断PC是成功治疗和改善预后的最佳机会。研究表明，多个血清生物标记水平在PC患者血清中升高，包括热休克蛋白27和肿瘤特异性生长因子，但这些生物标志物的诊断性能不够，特别是对PC早期诊断能力有限[25]。CA19-9已被广泛用作PC血清学诊断肿瘤标志物[26]，其较多研究中已被报告其具有一定临床意义，但PC患者早期阶段血清CA19-9表达水平上升不到50%，因此对其预测预后和疗效仍存在争议[27]。WANG等[24]通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测1 472例参与者，发现PC患者血清MIC-1水平明显高于对照组，包括良性PC、慢性胰腺炎及健康人群。在一项研究中，胰腺组织健康人群血清中MIC-1为剪切过程成熟度高并含有TGF-β家族中保守序列合成的7-半胱氨酸结构域的同源性二聚体蛋白物，该蛋白相对分子质量约为25×103，常呈极低水平表达，甚至发现PC患者血清MIC-1敏感度高于CA19-9[21]。且研究中受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析显示，其在鉴别早期PC和健康者血清中的敏感度也高于CA19-9，表明MIC-1与PC的形成和发展有一定相关性。因此，MIC-1有可能代替CA19-9作为PC潜在的新生物标志物。大量的证据表明，MIC-1在致癌相关的活动中扮演着重要角色，如增殖、迁移、细胞凋亡等[2，28-29]。事实上，MIC-1具有双重功能，在正常上皮细胞中可以诱导生长和分化，同时促进PC细胞扩散、浸润及转移[30]。但是MIC-1引起肿瘤浸润及转移机制的研究甚少，可能与PC患者的体重持续下降有关[31]，目前尚无明确结论。

ZHOU等[32]通过ELISA检测160例PC患者血清MIC-1，并利用Kaplan-Meier办法对生存数据进行分析后发现，PC患者血清MIC-1水平小于或等于1 932 pg/mL的平均生存期为（18.66±2.43）个月，而高MIC-1水平的平均生存期为（15.62±2.44）个月，因此血清MIC-1与PC患者的预后有关，血清MIC-1水平越高，PC患者预后越差，MIC-1水平可用于预测PC患者的生存率。WANG等[24]研究发现，PC患者行切除术后，血清MIC-1水平明显降低，在复发时恢复到较高水平，故推断MIC-1在PC患者预后及复发中起重要作用。有研究者提出，联合检测能提高MIC-1对PC早期诊断的敏感度及特异度。不少试验证明，MIC-1与CA19-9联合检测的敏感度及特异度大大高于单一检测。因此，两者联合检测有可能成为诊断PC一种新的肿瘤诊断标志物。最近有研究发现，MIC-1除与CA19-9联合检测可提高特异度外，与micro-RNA联合检测也可提高特异度，提高程度更明显[33]。因此，MIC-1将在PC诊断、预后、监控治疗方面与其他标志物构成新的结合肿瘤标志物。

4 小结与展望

关于MIC-1和其生物学作用还有待进一步研究发现。虽然MIC-1与消化肿瘤在早期诊断、预后、监测复发等方面有密切关系，但其仍然不能作为消化肿瘤的确诊生物标志物。目前，MIC-1对肿瘤的发生、发展机制尚不清楚，有待进一步研究。希望研究人员在未来能更集中地研究血清MIC-1的变化趋势，将其与肿瘤的发展和进展相对应。有试验证明，血清中MIC-1水平受非甾体抗炎药的使用从而影响消化肿瘤的预后，因此，需要尽可能排除药物对血清MIC-1水平的影响，以便可以进一步提高诊断、监测和预测功能[34]。但是，临床研究人员也不能忽略MIC-1在消化系统中的炎性反应作用。MIC-1在大肠癌的术后复发、化疗、预后中可能有潜在的炎性反应促进作用。MIC-1在早期术后复发是否具有较高的敏感度和特异度，是否能够准确、可靠地诊断肿瘤并提供患者后续治疗程序的相关研究较少。作者认为，MIC-1被接受作为临床有用的生物标记之前，需要证明以下问题：（1）MIC-1检测是否可以支持治疗管理；（2）MIC-1能否用于常规的临床实践或临床测量；（3）MIC-1水平是否能给予诊断和预后信息；（4）MIC-1是否可以用于特定疾病的临床诊断（例如可诊断心力衰竭的B型利钠肽和诊断急性冠状动脉综合征的肌钙蛋白）。MIC-1的众多生物学作用有待继续研究证明。

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