蒋荣芳，徐明鹏，李莉华，柳广南(. 柳州市工人医院呼吸内科，广西 柳州 545005；.南宁市第四人民医院

良性气道狭窄是临床上常见疾病，病变部位多位于气管、左右主支气管、右中间支气管等中心气道，可引起狭窄气道远端阻塞性肺炎，甚至发生呼吸衰竭导致死亡。良性气道狭窄的病因很多，国外良性气管狭窄常见病因为长期气管插管及气管造口术后、肺移植等[1-2]。在我国，支气管结核是良性气道狭窄的首要病因[3-4]，究其原因是我国结核病发病率高、疫情重，有10%～40%肺结核患者合并气道结核，且气道结核早期不易发现[5]。近年来，随着重症医学的发展，机械通气及气管切开越来越多地应用于临床，但多次插管或套囊压迫、患者呼吸时套管移位摩擦气管壁等原因造成的机械损伤，以及反复感染而致肉芽增生或纤维瘢痕形成，由此造成的气道狭窄也越来越多。值得注意的是，胸部创伤后，尤其是车祸伤后所致的气道狭窄比例也在逐渐增加。本文就近年来良性气道狭窄治疗现状及研究进展综述如下。

1 气道狭窄的发病机制

气管狭窄甚至闭塞是气管插管后常见并发症，在临床上有较高的发病率，会直接影响患者的术后康复和生活质量，严重威胁患者的生命安全[6]，是目前呼吸介入治疗面临的一个难题，需要反复治疗，且有些患者的治疗效果欠佳。目前国内外对良性气道狭窄治疗后发生再狭窄的机制研究并不多，认为遗传、气道的机械性压迫应激反应和气管的慢性炎性反应可导致成纤维细胞过度增殖、胶原蛋白纤维合成增多和细胞外基质沉积，从而导致气管狭窄。深入研究气管狭窄的发病机制，采取有效的措施减少或抑制成纤维细胞增殖和胶原纤维合成增多是防治气道狭窄的关键和迫切任务。

1.1气道狭窄与气管机械性压迫应激反应：气管插管或气管切开后狭窄的位置都位于气管插管套囊所在的位置，套囊对气管壁的压迫、摩擦，可造成压迫应激反应，是造成气管狭窄的关键。它可诱导气管黏膜的上皮细胞释放细胞因子，如转化生长因子(TGF)、内皮素等[7]，同时，机械通气过程中的反复对肺的周期性牵拉亦会使肺泡上皮细胞的白介素-8(IL-8)、TGF-β表达上调[8]。TGF-β在组织的修复和重塑方面起十分重要的作用，并且通过诱导细胞因子如血管内皮细胞生长因子(VEGF)的释放来介导此类反应[9]。已在气管狭窄者的肉芽组织细胞上观察到VEGF 的表达增强的情况，增强的VEGF 具有促进胶原纤维合成的作用，参与诸多的慢性肺病的发病[10-11]。此外套囊的压迫，可使气管黏膜缺血、缺氧，导致局部黏膜低血氧，诱发低氧诱导因子( HIF-1α)的合成，HIF-1α又进一步促进TGF-β、VEGF 的过度表达，使成纤维细胞在受损的气管上激活，产生持续和过度的成纤维母细胞增殖，导致气管瘢痕狭窄[12]。

1.2气道狭窄与气管的慢性炎性反应关系：气管插管或气管切开过程中，都不可避免的把定植在口咽部的病原体带到下呼吸道，就有可能导致气管和肺部的感染,这也是导致呼吸机相关性肺炎的原因之一。研究表明[13]，在气管切开后的实验动物，即使感染上少许的葡萄球菌，亦会出现气管切开后气管狭窄，而没有感染葡萄球菌的气管切开动物，则不会发生气管狭窄，提示气管感染，尤其是气管的葡萄球菌感染在气管狭窄发病的重要性。Mazhar K等研究表明，气管狭窄者的生物膜和细菌数量与其起病密切相关[14]； 也有研究表明，除了气管或肺部的反复感染参与气管狭窄的发病外，胃-食管反流也参与了气管狭窄的发病，反流的消化液成分可加重气管疤痕狭窄[15]。Puyo CA等研究表明，即使3 h以内的气管插管，插管后患者的多核粒细胞数量亦比插管前增加10倍，细胞因子和炎性反应因子如IL-8、IL-6、IL-1、TNF则增加3倍，这些细胞因子和炎性反应因子的明显增高，能进一步加重气管黏膜的炎性反应[16]，初步揭示了患者插管后气管狭窄发病不仅与气管局部的反应有关，也有全身的免疫系统反应参与的可能，亦是气管插管导致了局部和全身的应激反应。

1.3气管狭窄与遗传：转化生长因子(TGF)-β1 为转化因子超级家族的成员，具有调节各种细胞生长、分化的功能，是极强成纤维母细胞分化的诱导剂、不成熟成纤维细胞的分裂素，TGF-β1 基因的多态性改变可能是导致患者容易罹患某些气道纤维化疾病的原因。Rovó L的研究表明，TGF-β1基因型为C/C的患者气管插管后容易气管狭窄，而TGF-β1基因型为C/T型的患者不容易导致气管狭窄[17]。提示患者罹患气管狭窄，除了医源性的因素外，还有遗传方面的原因在起作用。

总而言之，气管狭窄的发病是在患者易感基因的驱动下，局部机械性压迫应激、气管和肺部的反复感染等因素参与下导致TFG、IL-8、IL-6 等细胞或炎性反应因子的释放，使成纤维细胞过度增殖、胶原纤维合成增多和细胞外基质沉积，最终形成瘢痕。因此，要预防、治疗气管插管后狭窄，就要针对气管狭窄发病机制中的关键点——成纤维细胞的增殖、胶原纤维合成增多和细胞外基质沉积这一病理生理改变，采取有效的措施加以控制。

2 气道狭窄的治疗现状

2.1外科手术治疗的研究现状：多年临床试验表明，外科手术是医治良性气道狭窄直接有效的方法，利用气管切除与断段吻合技术相结合是当前常用的手术方法[18]，尤其在治疗年轻患者方面具有很大的优势[19]。患者经纤维支气管镜、肺功能、行胸部CT等检查后，如果没有禁忌证，即可安排手术。但是，如果产生严重气道阻塞并导致了喘鸣，则需要马上进行急诊手术[20]。临床上，外科手术禁忌证主要包括了心肺功能不全、严重感染、超长气道狭窄、神经损害、气管树广泛性狭窄及声门下狭窄等[21-22]。糖尿病、喉气管切除、再次手术、年龄太小、切除长度≥4 cm及手术前是否需要气管切开等因素都会对手术的治疗效果造成一定程度的影响。研究人员跟踪一定数据的气道手术案例，跟踪结果表明，接近94%的患者取得了较好的效果，另有少数患者出现不同程度的治疗问题[23]。进一步研究发现，经气管插管及气管切开手术后有少数呈良性气道狭窄的患者出现并发症，并发症的表现主要有感染、出血、再狭窄、气胸及缝线处的肉芽肿等[24]。有小部分病例在气管插管及气管切开手术后有可能再次引发气道症状，且有部分为良性气道狭窄者[25]。然而，外科气道重建虽然在治疗结核性气道狭窄时具有很大的优势，但是，当存在气道软化现象时，由于软化范围难以准确界定，外科气道重建并不适用[26]。当前，经气管插管后气道狭窄的外科治疗成效还不明确[27]。

2.2内科介入治疗：相较于外科治疗，内科介入治疗造成的不良反应更小，且更适用于老年人及病情严重的患者 。适合采用内科介入治疗的情况主要包括病变发生的垂直长度不足1 cm，病变范围仅局限于气管，软骨环没有破坏，不发生气管软化现象，以肉芽肿增生为主的非环形狭窄，同时不能有声门或声门下狭窄现象发生[28-29]。目前，内科介入治疗的方法很多，主要包括了支架置入、电凝、冷冻、离子体凝固、激光等，这些研究方法都尚未成熟，不能完全满足治疗需求。医学研究表明，热凝固治疗方法会对气道黏膜和软骨造成不同程度的损伤，容易引起气道损伤的扩大及再狭窄，该方法也容易造成溃疡、支架移位等病发症[30-31]。动物活体实验研究结果表明，氩等离子体凝固法对动物的气道损伤十分明显，增大了肉芽组织增生性狭窄的发生率，机械性治疗次之，冷冻治疗方法引起的不良反应最弱。医学研究表明，大多数的患者经冷冻治疗取得较好的效果，但是，冷冻治疗不宜常做，冷冻治疗做的次数越多，对人体的损害程度也增大，因此，冷冻治疗一般分多阶段进行[32]。对于出现气道软化及气道塌陷的复杂性瘢痕狭窄，并且外科治疗有禁忌的患者，通常采用支架置入治疗的方法。但是，如果遇到气道外血管压迫现象，不能采用支架置入的方法。早在2005年，美国食品药品管理局就在这方面做了严格规定，不能在良性气道狭窄的患者上置入金属支架，而应该使用硅酮支架，同时还应避开急性感染期置入支架以削弱肉芽组织的形成[33-34]。在患者体内置入硅酮支架可以暂时改善肺功能，但研究发现，长期在人体中放置硅酮支架，容易导致肉芽组织增生、移位和黏液潴留，不过硅酮支架具有较好的长期耐受性能，并且，由此产生的并发症也比较好控制。即使有大部分患者植入支架后不仅后期不能去除支架，还需要再次植入支架，但再次植入支架后耐受性能仍然很好[35]。

2.3内科药物治疗：当前，虽然医学上对复杂的良性气道狭窄的治疗越来越深入，但是手术治疗后出现的反复再狭窄的问题目前仍然没有得到合理的解决。为了防止手术治疗后产生气道瘢痕，现在医学界主要通过药物治疗来控制，并已经取得一定的效果，而抗生素药和抗反流药是当前研究较多的治疗药物，并且已经在临床试验中得到普及和认可[36]。研究结果发现，以反流药物作为治疗药物解决手术治疗后的再狭窄并没有取得很好的效果，但是治疗炎性反应期的瘢痕主要用丝裂霉素药物治疗。医学研究人员对比了紫杉醇和丝裂霉素两种药物对治疗复杂性瘢痕狭窄的影响，研究发现，两种药物都有利于缓解病情，同时，治疗过程中药物不良反应较小[37]。

3 气道狭窄的研究现状

对于较短的气道病变，通常可以采用外科治疗方法。但是，外科治疗方法在治疗超长气道狭窄方面仍然有一定的限制，随着现代医疗技术的发展和进步，研究人员设想用气管组织来代替治疗[38]。在患者体内植入普通气道支架，但长期放置于体内容易产生多种不良反应，研究人员希望能在恰当时期取出支架，但是当前的医疗水平还不能满足。与此同时，应用生物可降解支架解决这个问题成为了医学研究者关注的热点。科学家研究发现，一般的硅酮支架可以维持超过一年半，且大多数患者在支架取出后一年内不再复发[39]。然而，支架治疗引发的肉芽组织增生并产生的再狭窄问题仍然没有找到解决的方法。不少研究人员设想能够使用药物来去除支架，试验结果表明，通过紫杉醇洗脱支架有利于延长动物气道通畅时间[40]。研究发现，普通的手术或介入治疗都对气道黏膜产生一定的破坏，还会引发瘢痕现象。随着现代医学的发展，近年来医学界对瘢痕抑制药物的研究取得了很大的进步，科学家们发现重组TGF-β3有利于缩小瘢痕的范围，由于瘢痕在形成过程中基因表达错乱，研究人员大胆地尝试通过抑制某些基因的表达，以减小气道黏膜损伤后气道瘢痕狭窄的问题，然而该方法研究还尚不成熟[41-42]。

综上所述，良性气道狭窄处理方式的选择应综合考虑患者的一般情况、病变类型、病情的轻重、疾病分期和医师的经验。对良性气道狭窄的介入治疗，术前应明确引起狭窄的原因、引起狭窄的病理生理机制。掌握各种介入方法的作用机制、特点、适用范围及常见并发症，以及具体介入技术的可行性及操作要点等方面因素，治疗的目的不仅是缓解症状等近期疗效，更要注意良性病变的远期效果及并发症。可联合多种方法进行综合处理，并进行定期复查观察治疗疗效及并发症。科学家对治疗良性气道瘢痕狭窄的研究仍在继续，同时更多的新科技和新药物的应用将对治疗良性气道瘢痕狭窄产生重大影响。

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