仲美楠 综述，李玉子 审校(延边大学附属医院，吉林 延吉 133000)

棕榈酸(palmitate acid，PA)，为饱和脂肪酸，在脂肪中以甘油酯的形式存在，是人体内含量最多的游离脂肪酸。随着肥胖、糖尿病患者数的增多，我国心血管疾病发病率逐年增高，例如冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)、心力衰竭等，心血管疾病的发生与体内游离脂肪酸含量的升高密不可分。

新时代新世纪下，人们的生活方式逐步改变为高热量饮食、缺乏充足运动的不良生活方式，肥胖症、糖尿病患病率飞速增长，由此心血管事件诱发率也随之大大提升[1]。

体内游离脂肪酸(fatty acid，FFA)长时间的分配与储存不合理，尤其是在确诊为糖尿病的患者及体重指数超标的肥胖人群中显得尤为突出。体内游离脂肪酸分布不均衡直接导致了心脏及外周器官细胞脂质沉积，并转化为三酰甘油[2]，在人体内通过多种途径，最终导致细胞功能出现严重障碍。血浆脂质代谢紊乱是导致血管动脉粥样硬化的首要因素。游离脂肪酸参与了内皮细胞功能失调、细胞炎性反应、氧化应激增加等一系列变化，使机体内的细胞逐渐丧失功能，出现动脉粥样硬化及心力衰竭的表现。多种启动因子(如高脂血症，内皮细胞功能失调等)和发病机制是形成动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的必要条件，当体内影响动脉粥样硬化的危险因素过多时，AS的发生率也会随之提高。一般而言动脉粥样硬化会出现多种形式的病理性改变，其中就包括了内皮细胞的损害及凋零，组织内膜之间的通透性随之增加，血浆脂质及平滑肌细胞在内皮下组织大量聚集，随之组织周围出现大量的单核细胞，并伴有蛋白聚糖增多，在内皮下发展成粥样斑块。当体内脂质超负荷时，将会引起内皮细胞凋亡以及功能障碍，从而促进了AS的发生与发展。血管内皮细胞是存在于血液和血管内膜下组织之间的细胞组织，它参与了多种细胞因子的合成、调节胆固醇和脂质平衡以及免疫炎性反应等多项生理过程，血管内皮细胞的损伤是AS的始动位点，AS主要的病理生理改变是血管内皮结构的改变，这不仅仅是诊断AS的金标准，也是AS起始的一项重要指标。糖尿病、肥胖人群中的FFA较正常人明显增高，FFA水平的上升与AS、急性冠状动脉综合征(ACS)等心血管疾病的发生密切相关。以动脉粥样硬化为病理特征的心脑血管并发症，是造成患者死亡的主要原因，其在我国的发病率也呈逐年上升的发展趋势。

众所周知，过量摄入膳食饱和脂肪酸会导致心力衰竭[3-4]。心力衰竭(heart failure，HF)包括左心力衰竭及右心力衰竭，常常伴有心脏结构和功能障碍的改变 ，心力衰竭的发病率在我国呈逐年上升的趋势，2016年北京举办的“2016年中国国际心力衰竭大会”上获悉，全球每1 000人中就有9例心力衰竭患者，其中老年人发病概率很高，成为老年人的主要负担。尽管医学进展很快，但是HF发病后的死亡率仍然存在。心力衰竭最主要的危险因素是CHD，因此，体内游离脂肪酸的增高，大大地增加了心力衰竭的发病率。

棕榈酸(palmitate acid，PA)是血浆脂质中含量最丰富的游离脂肪酸，是饱和的高级脂肪酸，以甘油酯的形式广泛存在于动植物油脂中。有证据表明，血液中主要饱和脂肪酸PA的积累可能通过诱导氧化应激和持续的内质网应激导致心肌细胞脂毒性最终诱导炎性反应、细胞肥大[5-10]、细胞功能障碍甚至细胞死亡[11-13]。PA诱导的炎性反应和细胞死亡包括细胞凋亡和自噬，已被广泛研究在不同的细胞类型中[14]。此外，研究表明，心脏中饱和脂肪酸的累积也参与心肌病的发展[15]。此外，棕榈酸可以改变心肌细胞心磷脂的水平，心肌细胞心磷脂是线粒体内膜的重要组成部分[16]。心血管疾病的发生多半有其参与，并以不同形式促进了心血管疾病的进展。

1Caspase-3

Caspase家族是一组天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，通过剪切底物致使细胞发生凋亡。有研究表明可通过AnnexinⅤ-FITC/PI法检测到棕榈酸增加了Caspase-3的活性，促使内皮细胞凋亡，引起血管活性减低，促使心脏功能减退，从而引起心血管疾病的发生。众多研究表明caspase-3蛋白酶是致使细胞凋亡最主要的终末剪切酶，是细胞凋亡关键的执行分子，起着不可替代的作用[17]。

2ROS

氧化应激是由于机体产生过量的活性氧(ROS)或者活性氧清除减少造成了体内活性氧自由基蓄积，ROS是机体有氧代谢生成的副产物，在有外来微生物入侵机体时，生理量的ROS在体内可以启动固有免疫应答发挥有益作用，生理水平的ROS还可作为细胞外信号转导中的第二信使，但是过多ROS积累作为高反应活性分子可损害DNA、蛋白质、脂肪酸等细胞内大分子，大量ROS的产生通过以下两种途径促使内皮细胞发生凋亡，一种是与核转录因子NF-κB诱导内皮细胞凋亡；另一种是通过线粒体途径诱导内皮细胞凋亡。ROS对内皮细胞的作用还包括促进LDL过氧化修饰生成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，ROS和OX-LDL均可促进炎性因子及内皮细胞黏附分子(VCAM)的产生，如VCAM-1和细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表达，促进单核细胞转移黏附至内膜下，而炎性因子和VCAM又可进一步促进ROS的生成，进一步加快AS进程。研究表明棕榈酸能够增加血管内皮细胞ROS的生成[18]。正常机体状态下，ROS的产生与清除可维持平衡关系。但在某些病理情况下，由于FFA在线粒体内的氧化不充分导致ROS生成增加，体内产生大量ROS，同时机体的抗氧化防御能力下降，抗氧化能力远远低于氧化能力而导致氧化应激致使ROS生成增加，ROS作为第二信使，通过启动一系列信号传导级联反应，影响细胞凋亡、相关基因和蛋白活性产物表达，引起细胞内蛋白及酶变性、DNA 损伤、生物膜脂质过氧化，导致细胞凋亡及组织损伤[19-20]，最终导致心血管疾病的发生。FFA还可以导致线粒体功能失调，通过抑制电子转移和减少超氧自由基的清除，引起内皮细胞功能失调。因此，ROS的增多可诱导内皮细胞凋亡[21]；诱导内皮VCAM-1表达，促使单核细胞转移黏附至内膜下；并且促使内皮下LDL氧化修饰成OX-LDL，OX-LDL可导致纤维肌动蛋白微丝破坏、分布紊乱，进而导致内皮细胞通透性增加，大分子脂质成分容易通过内膜屏障进入内皮下，加重了内皮细胞的损伤，促进AS的发生发展。氧化损伤-炎性反应学说认为：血管内皮细胞功能障碍是AS发生的始动位点，氧化应激可使血管内皮细胞严重受损，最终促使了心血管事件的发生。

3 细胞凋亡

细胞凋亡主要依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)发挥作用，属于一种程序性细胞坏死，可释放了大量的促炎性反应因子，通过激活caspase-1可导致细胞膜的完整性消失，形成细小孔隙约1～2 nm，致使细胞内容物(细胞器及细胞质)肿胀破裂并溢出至细胞外，引发局部炎性反应。试验研究表明，内皮细胞经过棕榈酸处理后，活力显著降低，同时释放出更多的乳酸脱氢酶(LDH)、提高了caspase-1的活性以及促使了caspase-1、IL-1β、ICAM-1 蛋白表达。当PA浓度≤10 μmol/L时，caspase- 1、IL- 1β及ICAM- 1蛋白表达变化不明显，棕榈酸对内皮细胞活力的影响及对释放LDH水平的影响不大，对内皮细胞无明显影响；当PA浓度≥100 μmol/L时，促使细胞凋亡的关键蛋白—caspase- 1增加，IL- 1β、ICAM- 1 的表达也呈上升趋势，使得caspase-1、IL-1β及ICAM-1表达增加，呈剂量依赖关系，LDH释放水平增强，使内皮细胞活力下降，同时导致细胞发生膨胀、破裂，细胞活力受损，说明了棕榈酸具有诱导内皮细胞凋亡的作用；当PA浓度≥200 μmol/L时，caspase-1活性显著增强，LDH的释放明显增加，细胞活力明显下降[22]，使细胞发生凋亡。因此，试验说明了当存在高浓度棕榈酸时，内皮细胞严重受损，促使动脉粥样硬化性疾病的发生，同时进一步增加了心力衰竭发生的可能性。

4TLRs

TLRs家族蛋白( toll-like receptors，TLRs) 是炎性反应细胞膜识别的受体，它可以与心肌细胞在经过炎性反应刺激后，激活HMGB1、HSP60等配体，并与之相互作用，并参与心肌细胞内的炎性反应级联反应。TLRs 家族蛋白在心脏慢性炎性反应性疾病的进程中发挥了非常重要的作用。饱和脂肪酸(SFA)被发现可以激活先天免疫系统，棕榈酸是体内含量最多的SFA，它可以引起心脏的慢性炎性反应，通过一个包含TLRs的信号通路的过程，在巨噬细胞中激活TLRs信号转导参与慢性炎性反应，促进了内皮细胞的损伤，诱发心肌进一步的损害，称为脂毒性反应。血液中SFA水平升高是一个危险因素，糖尿病和肥胖症人群中SFA均较高。有试验表明，棕榈酸作用于心肌细胞后，通过AMPK/SIRT1/PGC-1α的信号通路，致使TLR2和NLRC5的增多，引起心肌细胞脂毒性反应，最终促使心肌细胞的凋亡，试验说明了棕榈酸通过TLR2/NLRC5介导的通路相关信号参与了心肌细胞的脂毒性反应，诱导对心肌细胞的凋亡[23]，凋亡的细胞摧毁了内皮的完整性及屏障保护功能，最终导致心血管事件的发生。

5EGFR

表皮生长因子受体(EGFR)，属于酪氨酸激酶型受体，是细胞间信号传导的受体，在多种组织中表达，介导细胞增殖、分化、迁移和存活。EGFR在高脂血症中可引起心脏炎性反应损伤，脂质超载常伴随着促炎细胞因子的产生和释放，炎性细胞因子激活一系列细胞内信号通路，包括核因子NF-κB，而JNK(应激活化蛋白激酶)则上调了更多细胞因子的转录，并夸大了炎性反应。这些事件进一步触发巨噬细胞活化、迁移和组织滤过，导致组织损伤。试验表明，当棕榈酸刺激心肌细胞时，在EGFR的信号转导下，促进了炎性细胞因子的产生和释放，使心肌细胞出现炎性反应，证实了棕榈酸激活了EGFR对心肌细胞的炎性反应性损伤。由于食用高脂或高脂肪饮食，肥胖现在已变得越来越普遍，脂肪常与动脉粥样硬化、血脂异常、缺血性心脏病等疾病的风险增加有关，通过特异性酪氨酸激酶抑制剂显著抑制EGFR的生成，可减少血管紧张素Ⅱ介导的转化生长因子(TGF)的合成 — 纤维连接蛋白。在糖尿病患者和高脂血症患者人群中，EGFR可对血管紧张素Ⅱ 1型产生刺激，进而介导血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)的形成，诱导TGF-β和纤连蛋白的表达，促使心脏重塑的发生。棕榈酸在心肌细胞中触发EGFR的磷酸化，磷酸化的EGFR参与了心肌纤维化和微血管内皮功能障碍，从而导致心肌纤维化的发生。EGFR抑制剂的过量表达显著降低了心肌细胞中的TGF-β和纤连蛋白的表达，提示EGFR信号传导的促纤维化作用。因此，棕榈酸可通过EGFR途径引起心脏炎性反应、心肌纤维化、心脏重塑的发生[24]。

6TNF

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一种广泛存在的炎性因子，诱导了很多炎性反应疾病的发生。高脂饮食增加了TNF的表达。TNF-α是其中的一个最重要的炎性细胞因子，其可诱导氧化应激、血管重构、细胞凋亡、浸润、血栓形成而造成血管损伤。TNF-α可促使内皮细胞增加ROS的生成导致内皮功能紊乱。试验证明，TNF-α可诱导骨髓细胞ROS生成增多并伴有caspase-3活性增加[25]，造成细胞凋亡。在肥胖人群中，高脂血症成为了普遍的现象。高脂血症可引起大量的心脏炎性反应，介导了心脏损伤与重塑，进一步促进炎性细胞因子的表达水平，在AS内皮损伤中也发挥重要作用，促进AS的发生。

7IL-6

白细胞介素-6(IL-6)为活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，和集落刺激因子协同，能增强自然杀伤细胞的裂解功能。体内脂肪酸的增加促进了IL-6表达，从而促进了心肌细胞的炎性反应，促进心血管事件的发生。

8ET、NO

内皮素(ET)是能调节心血管张力的因子，通过调节血管基本张力来维持心血管系统的稳态。ET有4种异构体：ET-1、ET-2、ET-3及血管活性肠收缩肽(VIC)。其中，ET-1 mRNA是目前公认的最有效的血管收缩剂。它主要存在于血管内皮细胞中，可引起血管收缩、代谢紊乱和心肌缺血，是血管疾病的重要危险因子。

一氧化氮(NO)是一种血管内皮细胞分泌的重要舒张血管的因子，它的活性主要靠NOS的生物活性来维持。在内皮细胞内合成的NO的酶，主要分为：内皮型(eNOS)和诱导型(iNOS)。正常的生理状态下，eNOS合成的正常浓度NO通过舒张血管、抑制血小板聚集和抑制血管平滑肌细胞增殖，有效地保护心血管系统的平衡，在维持内皮细胞的正常结构和功能方面起着重要作用[26]。

研究发现HCD(高热量高胆固醇饮食)可引起肥胖症、高脂血症、胰岛素抵抗等疾病，从而引起PA的增加，使ET-1水平显著上调，eNOS脱偶联，造成 NO合成明显减少[27]，促使ROS生成过多，引起强烈的氧化应激反应，进而导致内皮功能严重失衡，同时显著升高TNF-α、IL-6等炎性指标水平，最终损伤血管内皮细胞并致使其发生功能障碍，加大了心血管疾病的发生率。

9 神经酰胺

神经酰胺(Caramide)是生物膜双层中鞘磷脂分解产物，是公认的第二信使，在细胞的生长、分化、凋亡和损伤过程中发挥着重要作用。试验证明，PA作用于心肌细胞后，神经酰胺合成酶5(CERS 5)和神经酰胺去饱和酶-1(CERS 5)的表达分别提高了2.3倍和1.9倍，引起了神经酰胺在细胞内的蓄积，神经酰胺作为第二信使激活了参与细胞凋亡的信号[27-29]，同时也激活了JNK信号，极大地促进了细胞凋亡，导致心脏功能的紊乱，最终引起心血管事件的发生。棕榈酸酯诱导的损伤可以与释放的细胞毒性自由基和细胞色素神经酰胺的生产过剩有关，从而引起凋亡性细胞死亡[30-31]。

10 结语与展望

心血管疾病是一种慢性疾病，尤其当体内PA的过度增加时，促进了心肌细胞的损伤，极大地增加了心血管事件的发生。心肌细胞损伤是导致心血管疾病如CHD、心功能不全和心力衰竭的主要原因。因此，防止心肌细胞损伤可显著改善心肌功能。目前众多研究表明PA促进了AS、HF的发生与发展，对于是否参与了心肌纤维化及其主要通路有待于进一步探索与研究，逐步明确其发生机制，从而实现成功治疗和预防心血管事件的发生。

11 参考文献

[1] Hooper L, Summerbell CD, Thompson R, et al. Reduced or modified dietary fat for preventing cardiovascular disease[J]. Cochrane Database Syst,2011,13(4):389.

[2] 刘晓颖，蔡诗婷，杨敏，等. TLR2/NLRC5参与棕榈酸诱导的心肌细胞凋亡及相关机制研究[J].中国临床药理学与治疗学，2015，20(7)：763.

[3] Drosatos K, Schulze P C. Savings precede spending: fatty acid utilization relies ontriglyceride formation for cardiac energetics[J]. Circulation，2014，130(20)：1775.

[4] Zhou YT, Grayburn P, Karim A, et al. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity[J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(6):1784.

[5] Xu Q, Chen S Y, Deng L D, et al. Antioxidant effect of mogrosides against oxidative stress induced by palmitic acid in mouse insulinoma NIT-1 cells[J]. Brazilian Journal of Medical and Biological Research,2013,46(11):949.

[6] Akoumi A,Haffar T,Mousterji M, et al. Palmitate mediated diacylglycerol accumulation causes endoplasmic reticulum stress Plin2 degradation and cell death in H9C2 cardiomyoblasts[J]. Exp Cell Res,2017,354(2):85.

[7] Guo R1,Wu Z1,Jiang J, et al. New mechanism of lipotoxicity in diabetic cardiomyopathy Deficiency of Endogenous H2S Production and ER stress[J]. Mech Ageing Dev,2017,3(162):46.

[8] Rizzi F, Naponelli V, Silva A, et al. Polyphenon E(R), a standardized green tea extract, induces endoplasmic reticulum stress, leading to death of immortalized PNT1a cells by anoikis and tumorigenic PC3 by necroptosis[J].Carcinogenesis,2014,35(4):828.

[9] Wen SY, Velmurugan BK, Day CH, et al. High density lipoprotein (HDL) reverses palmitic acid induced energy metabolism imbalance by switching CD36 and GLUT4 signaling pathways in cardiomyocyte[J]. Cell Physiol,2017,232(11):3020.

[10] Zhao M,Lu L,Lei S,et al. Inhibition of Receptor Interacting Protein Kinases Attenuates Cardiomyocyte Hypertrophy Induced by Palmitic Acid[J].Oxid Med Cell Longev,2016,2016:1451676.

[11] Park E-J, Lee AY, Park S, et al. Multiple pathways are involved in palmitic acid-induced toxicity[J].Food and Chemical Toxicology,2014,67(17):26.

[12] Cetrullo S, Tantini B, Flamigni F, et al. Antiapoptotic and antiautophagic effects of eicosapentaenoic acid in cardiac myoblasts exposed to palmitic acid[J]. Nutrients,2012,4(2):78.

[13] Ricchi M, Odoardi M R, Carulli L, et al. Differential effect of oleic and palmitic acid on lipid accumulation and apoptosis in cultured hepatocytes[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology,2009,24(5):830.

[14] Chang F, Liu J, Fu H, et al. GSK-3β promotes PA-induced apoptosis through changing β-arrestin 2 nucleus location in H9c2 cardiomyocytes[J]. Apoptosis,2016,21(9):1045.

[15] Chiu H C, Kovacs A, Ford D A, et al. A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy[J]. Clin Invest,2001,10(7):813.

[16] Ostrander D B, Sparagna G C, Amoscato A A, et al. Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome release in palmitate induced cardiomyocyte apoptosis[J]. Biol Chem,2001,57(276):38061.

[17] 张 丹，王玉霞，刘国良，等. Ghrelin对棕榈酸诱导的大鼠主动脉内皮细胞凋亡的影响[J]. 中国动脉硬化杂志，2011，19(9)：747.

[18] 张 丹，索琳娜，韩玲玲，等. Ghrelin 抑制棕榈酸诱导的人血管内皮细胞凋亡[J]. 现代预防医学, 2012，39(18)：4805.

[19] Alves MNM, Roman-Campos D, Parreira AB, et al. Exercise Training Protects Cardiomyocytes from Deleterious Effects of Palmitate[J]. Int Sports Med,2017,38(12):949.

[20] Wang L,Han J,Shan P, et al. MD2 Blockage Protects Obesity-Induced Vascular Remodeling via Activating AMPK/Nrf2[J].Obesity,2017,25(9):1532.

[21] Gambert S, Vergely C, Filomenko R, et al. Adverse effects of free fatty acid associated with increased oxidative stress in postischemic isolated rat hearts[J]. Mol Cell Biochem,2006,283(28):147.

[22] 胡 琴，张 婷，易 龙，等. 二氢杨梅素抑制棕榈酸诱导的血管内皮细胞凋亡[J]. 第三军医大学学报，2017，39(5)：448.

[23] Yamada H,Umemoto T,Kawano M,et al. High-density lipoprotein and apolipoprotein AI inhibit palmitate-induced translocation of toll-like receptor 4 into lipid rafts and inflammatory cytokinesin 3T3-L1 adipocytes[J]. Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,2017,484(18):403.

[24] Weixin Li, Qilu Fang, Peng Zhong, et al. EGFR Inhibition Blocks Palmitic Acid induced inflammation in cardiomyocytes and Prevents Hyperlipidemia induced Cardiac Injury in Mice[J]. Scientific Reports volume,2016,37(12):523.

[25] 汪 渊，魏 伟，王 怡. MicroRNA-126对棕榈酸诱导的内皮细胞损伤的调节作用及其机制研究[J]. 安徽医科大学学报，2014，9(15)：303.

[26] Tsang MY, Cowie SE, Rabkin SW. Palmitate increases nitric oxidesyntha seactivitythatis involved in palmitate-induced cell deathin cardiomyocytes[J]. Nitric Oxide,2004,10(1):11.

[27] 鲁云霞，钱 磊. 棕榈酸诱导血管内皮损伤及非诺贝特(酸)干预机制的初步研究[J]. 中国动脉硬化杂志，2012，24(10)：124.

[28] Dyntar D, Eppenberger-Eberhardt M, Maedler K, et al. Glucose and palmitic acid induce degeneration of myofibrils and modulate apoptosis in rat adult cardiomyocytes[J]. Diabetes,2001,50(9):2105.

[29] Leonardini, D′Oria, Incalza MA, et al. GLP-1 Receptor Activation Inhibits Palmitate-Induced Apoptosis via Ceramide in Human Cardiac Progenitor Cells[J]. Clin Endocrinol Metab,2017,102(11):4136.

[30] Ghafourifar P, Klein S D, Schucht O, et al. Ceramide induces cytochromec release from isolated mitochondria.Importance of mitochondrial redox state[J]. Biol Chem,2013,10(48):6080.

[31] Ghosh S, Rodrigues B. Cardiac cell death in early diabetes and itsmodulation by dietary fatty acids[J].Biochim Biophys Acta,2016, 116 (86):1148.