张久玲综述，余更生审校（重庆医科大学附属儿童医院心血管内科，重庆400014）

川崎病（KD）是一种以持续发热、弥漫性黏膜炎症、四肢硬化性水肿、多形性皮疹及非化脓性颈部淋巴结肿大为主要临床表现的皮肤黏膜淋巴结综合征，由日本TOMISAKU于1967年首次报道[1-2]。该病好发于5岁以下儿童，发病率呈逐年上升趋势[3-5]。KD作为一种急性发热出疹性疾病，可活化炎症细胞，产生大量炎症细胞因子，侵犯全身中小血管[6]，从而造成严重并发症——冠状动脉病变（扩张、瘤变、狭窄等），其取代了风湿热成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一。随着诊断效率的提升及大剂量丙种球蛋白（IVIG）冲击治疗的应用，KD冠状动脉的发病率有所下降[4]，冠状动脉瘤发生率降至1.7%[7]。但仍有10%～20%患儿对大剂量IVIG冲击治疗无反应[7-8]。目前，KD尚缺乏较特异性的实验室检查，其诊断主要依靠患儿临床表现。本文就KD的主要临床表现及药物治疗进展做一综述。

1 KD的主要临床表现

2017年，美国心脏协会（AHA）公布的《川崎病诊断、治疗和长期管理指南》指出：完全KD（CKD，有时也称为典型KD）需满足发热不少于5 d，并合并有非化脓性结膜炎、口唇改变、多形性红斑、四肢改变及非化脓性颈部淋巴结肿大中的至少4条[1]；而不完全KD（IKD，有时也称为不典型KD）由于临床表现不典型，可结合血细胞（白细胞、血红蛋白、血小板）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等实验室检查指标及心脏彩色多普勒超声（彩超）结果综合考虑。

KD 临床特征可分为 3 个阶段[6，9]：（1）急性期，以发热、结膜充血、口唇改变、皮疹等临床症状为主要表现，通常持续7～14 d；（2）亚急性期，体温恢复正常，并伴随急性期的大部分临床症状逐渐消退；（3）恢复期，所有的临床症状消失，并持续到CRP、ESR等实验室指标恢复正常，这一期通常发生在病程的6～8周。

1.1 发热 发热是诊断KD的必要条件。KD患者体温多为39～40℃以上的高热，且抗感染治疗无效，若未进行积极有效的治疗，发热可持续1～3周[1]，部分KD患儿可长达1个月[9]。在2001年前所提出的KD诊断指南中，均要求持续发热大于等于5 d[10-11]，然而在第16次日本全国监测中，约有30%的KD患儿在病程第4天或以前已接受治疗。NEWBURGER等[12]提出新的指导方针可能只需要4 d的发热时间。但在同年（2003年）由日本循环协会提出的《川崎病心血管后遗症的诊断和管理指南》中，诊断标准并未改变，仍沿用以往的发热大于 5 d[13]。直到 2005年，AYUSAWA 等[14]对 KD诊断指南进行修订并提出，一些经验丰富的医生可能在患儿发热尚未达到5 d时已积极使用IVIG治疗，使得体温得以控制，对于这些发热小于5 d的KD患儿，仍应与那些发热大于5 d的KD患儿等同考虑。2017年，AHA提出的最新诊断标准中也提出了相同的观点，当患儿合并有手足红肿时，发热4 d也可以诊断KD，部分经验丰富的医生甚至在个别患儿发热3 d时即可诊断[1]。

1.2 结膜炎 双侧非化脓性结膜炎是KD的常见临床表现之一，约90%左右的KD患儿可在急性期出现结膜炎[2，15]，其病理改变依赖于典型的坏死性微血管炎和纤维蛋白坏死[6]，好发于球结膜，常分布在角膜缘周，长1～2 mm，治疗后可很快消退，但少部分KD患儿的轻微充血可能会持续 1～2 周[9]。ALABBADI等[16]对 27 例患儿的结膜拭子细胞计数进行定量分析后发现，11例急性期KD患儿的中性粒细胞计数明显高于另外7例年龄相匹配的对照组患儿及9例非活动期KD患儿，提示嗜中性结膜炎是KD急性期的特点，其在早期诊断和后续随访中具有临床价值。

1.3 口唇改变 KD患儿的口唇改变主要表现为：唇红、皲裂、出血、口腔弥漫性红斑和草莓舌，其往往在急性期出现[6]，发生率为90%左右[2，15]，以口唇发红最为早现及常见[9]。个别延误治疗的KD患儿在成年后复发时可能表现为口唇肿胀[17]。和结膜炎一样，口腔黏膜炎作为KD黏膜炎症之一，其病理改变也主要表现为典型的坏死性微血管炎和纤维蛋白坏死[6]。

1.4 皮疹 75%～98%的KD患儿在疾病急性期伴随有皮疹表现[2，15]，呈多形性，好发于躯干及四肢[1]，以弥散性非特异性斑疹性红斑最为常见，且常伴随有会阴部加重的表现[9]。也有个别KD患儿皮疹以银屑病及脓疱形式出现[18-19]，但还没有以水疱为皮疹表现的报道[9]。发热合并皮疹是一种常见的临床表现，感染、血管炎、自身免疫疾病、自身炎症性疾病、恶性肿瘤、过敏、药物等均可引起，对KD患儿而言并无特异性，且皮疹常为一过性，往往在KD患儿就诊时已经消退。此时，部分细心的家长可以提供相应的现病史，但也有部分KD患儿的皮疹可能被忽略。对于肤色较深的KD患儿而言，皮疹就更难发现了。因此，详细的现病史询问及体格检查是非常重要的。

1.5 四肢改变 在急性期，77%～97%的KD患儿可观察到手掌、足掌发红伴手背、脚背肿胀，这是KD的一个特征性表现，常常在病程的第2周结束时完全消失[2，15]；在亚急性期，KD患儿可出现手指尖、足趾尖沿甲周脱皮[9]，但通常在病程的10 d后出现，在指趾尖脱皮前的1～2 d可能表现为手指干燥[20]。此外，部分KD患儿还可以在疾病的恢复期，甚至数月后观察到各种各样的指甲畸形，包括：博氏线（指甲根部的横向脊状沟槽）[21]、螯状指甲（指甲沿纵轴卷曲）[22]、指甲脱落[23]、线状白甲症（指甲近心端白色线状斑纹）[24]等，这些指甲畸形可在1～2个月后自行好转。

1.6 颈部淋巴结肿大 KD患儿的颈部淋巴结肿大为非化脓性，常以单侧为主，直径多大于或等于1.5 cm[1]。相较于其他主要临床表现而言，颈部淋巴结肿大是发生率最低的，只有40%～70%的KD患儿有该表现[4，15]。虽然颈部淋巴结肿大相对发生率较低，但也有少数KD患儿以发热合并颈部淋巴结肿大为首要表现（NFKD），这部分患儿在其他主要临床症状表现出来之前，常常被误诊为细菌性淋巴结炎而延误治疗。与细菌性颈部淋巴结炎比较，以颈部淋巴结肿大为首要表现的KD患儿白细胞计数、血红蛋白量和血小板计数更低，但CRP、ESR、谷丙转氨酶、谷酰转氨酶水平更高，必要时可采用彩超和CT扫描进行鉴别诊断[25-26]。与CKD患儿比较，NFKD患儿的年龄更大、发热持续时间更长，常由于临床表现不典型而延迟治疗，使得其冠状动脉病变风险增高[27]。因此，对于NFKD患儿，早期鉴别非常重要。

2 药物治疗

2.1 静脉注射IVIG 1984年，FURUSHO等[28]首次提出IVIG[400 mg/（kg·d），连续使用5 d]治疗KD，指出相较于常规的单用阿司匹林治疗KD，IVIG联合阿司匹林更能降低KD患儿冠状动脉损伤的发病率。在IVIG可降低KD冠脉损伤发生率得到认可的同时，各种剂量方案也被提出：100～300 mg/（kg·d），5 d；1 g/（kg·d），1～2 d；2 g/（kg·d）单次冲击治疗等。但在随后的对比研究中，以2 g/（kg·d）单次冲击治疗效果最佳[29-30]，并沿用至今。但也有研究发现，1 g/kg单次IVIG治疗与2 g/kg的疗效相似[31]。此外，IVIG使用时间也有新的发现。1993年，日本对652家医院的KD患儿进行调查发现，在病程9 d后使用IVIG的患儿发生心脏后遗症的比例更高[32]，直到2004年，AHA指南建议在病程的5～10 d使用IVIG治疗[33]。然而在第16次日本全国监测中，约有30%的患儿在病程第4天及以前已接受治疗。有研究发现，在病程的前5 d使用IVIG治疗虽可能导致反复发热及额外的IVIG治疗，但在冠状动脉病变率上无显著增加[5，34]。2017年，AHA最新指南也指出在病程前10 d，KD一经诊断应尽早使用IVIG治疗，对于那些延误诊断的患儿，在10 d后也应该使用IVIG治疗[1]。

2.2 阿司匹林 虽然阿司匹林对KD患儿冠状动脉预后无影响[35]，但由于KD主要病理改变是血管炎性反应，而冠状动脉血栓是KD患儿猝死的直接原因[36]。因此，具有抗炎、抗血小板聚集的阿司匹林被作为KD的常规治疗，但其治疗剂量一直存在争议。ELEFTHERIOU等[37]认为，患儿使用30～50 mg/（kg·d）的阿司匹林在胃肠道和其他不良反应方面比高剂量服用更能耐受。目前，日本及西欧等国家也推荐使用该剂量，而美国在急性期则推荐使用80～100 mg/（kg·d）[1]，但也有研究显示，二者发生冠状动脉瘤风险比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[29]。近年来，甚有学者认为，急性期使用小剂量[（3～5 mg/（kg·d）]阿司匹林在KD患儿的住院时间及冠脉瘤的发生率上与大剂量阿司匹林一样[38]。在KD急性期使用何种剂量阿司匹林及是否需要大剂量阿司匹林治疗，仍需进一步研究探讨。

2.3 类固醇类药物 与阿司匹林一样，类固醇类药物在早期被用于KD的常规治疗。但在1979年，KATO等[36]研究发现，在KD急性期使用类固醇类药物会导致冠状动脉瘤发生率升高。但有学者认为，因为这些使用了类固醇药物的患儿病情更重，研究本身存在选择偏倚[37]。IVIG治疗KD被提出后，类固醇类药物逐渐被替代。尽管IVIG被广泛应用于KD的临床治疗，但仍有10%～20%的患儿对大剂量IVIG冲击治疗无反应[7-8]。1996年，WRIGHT等[39]提出，当KD患儿对IVIG治疗无反应或治疗后复发时，可加用类固醇类药物治疗。至今，类固醇类药物均被推荐用于对IVIG治疗无反应的KD患儿[1]。但近几年有研究发现，急性期IVIG联合类固醇类治疗能降低冠状动脉病变的发生率[40]。ELEFTHERIOU等[37]推荐以下3类KD患儿应考虑使用激素治疗：（1）对IVIG耐药的患儿，即在接受大剂量IVIG冲击治疗48 h后仍有持续发热和（或）炎性反应的患儿；（2）可能发展为冠状动脉瘤的高危患儿，包括年龄小于1岁、持续高CRP、肝功能异常、低蛋白血症、贫血及发展为噬血综合征、休克的患儿；（3）已经存在冠状动脉病变且合并持续炎性反应的患儿。

2.4 其他药物治疗 2017年，AHA的指南指出，对于那些对IVIG无反应的KD患儿而言，推荐使用英夫利西。此外，对上诉药物均无效的患儿，可考虑使用环孢素、其他单克隆抗体、血浆置换和细胞毒性药物（如环磷酰胺）等。

3 小 结

从KD被发现至今已有51年的历史，但其病因、发病机制尚不十分明确，诊断主要依靠患儿的临床表现：发热、非化脓性结膜炎、口唇改变、多形性红斑、四肢改变及颈部淋巴结肿大，其中以发热、结膜炎、口唇改变及皮疹最为常见，以四肢改变，特别是指趾尖蜕皮为特征性表现。随着临床研究的不断进行及临床经验的总结，对于那些发热小于5 d，但临床表现典型或心脏彩超提示冠状动脉病变的患儿，经验丰富的医生可以早期诊断并尽早使用IVIG治疗。早期阿司匹林使用剂量及是否常规使用类固醇类药物治疗尚存争议，需医生在临床治疗中不断探索、总结。