张思泉,张莹雯,沈　鑫,帅　瑜

(武汉大学中南医院，湖北 武汉 430071)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病微血管并发症之一，也是终末期肾损害及糖尿病患者最终死亡的常见原因[1]。如何降低DN发病率，延缓DN进展成为近年来降糖药研发的关注重点。血液中葡萄糖的重吸收是逆浓度差进行的主动吸收过程，主要通过钠-葡萄糖共转运蛋白(sodium glucose co-transporter，SGLTs) 和易化葡萄糖转运蛋白(glucose transporter, GLUT)一起完成，SGLTs在肾脏葡萄糖重吸收过程中起关键作用，目前已经发现SGLTs包括SGLT1、 SGLT2、 SGLT3、 SGLT4、 SGLT5和SGLT6。其中SGLT2主要表达于肾脏近曲小管S1节段，具有低亲和力、高转运能力，在肾脏重吸收约90%的葡萄糖。有研究表明，在糖尿病患者中，SGLT2 的表达明显高于正常人，导致肾脏重吸收葡萄糖的能力增加，进一步加重肾脏负担[2]。SGLT2抑制剂通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，降低血糖。它与其他降糖药相比，优势在于不依赖胰岛素的分泌和作用降糖，从而减缓了胰岛素功能衰竭的进展，起到安全降糖的功效。目前已上市的SGLT2抑制剂有坎格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净。目前研发中前景较好的几个SGLT2抑制剂有sotagliflozin、ertugliflozin、ISIS-388626、SAR-7226、remogliflozin etabonate等[3]。多项临床研究结果表明SGLT2抑制剂除了具有降低糖尿病患者血糖及糖化血红蛋白 (gly-cosylated hemoglobin，HbA1c)的作用外，与常规降糖药比较，它在调节脂代谢、降压、减轻糖尿病患者体质量，改善肾脏高滤过等方面的优势也引起了人们的关注，本文就SGLT2抑制剂在防治DN过程中起到的作用进行论述。

1　SGLT2 抑制剂的早期肾脏保护效应

糖尿病肾病早期预防与治疗及其重要，美国国家健康与营养调查研究以及行为危险因素监控系统10年数据表明，33.4%～48.7%的2型糖尿病患者未能达到血糖、血压和血脂的控制目标，上述目标的达标比例仅为14.3%[4]。2015年中国糖尿病诊断与防治指南明确指出在糖尿病肾病防治过程中需要降糖、降脂、降压等，控制血糖水平、调节脂代谢平衡及降压在早期DN进展中极为关键。

1.1控制血糖水平近年来，多项研究发现，在糖尿病患者中严格控制血糖可以明显减少微量白蛋白尿及大量白蛋白尿，降低发展为终末期肾病的风险[5-6]。因此，早期严格控制血糖可降低糖尿病肾病发病率，延缓糖尿病肾病进展。SGLT2抑制剂通过抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈而促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用(包括HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖)，一项时间持续52周的临床研究发现[7]，患者单独服用达格列净，与安慰组相比，在第52周时检查发现100 mg和300 mg达格列净组HbA1c分别下降0.81%和1.11%。Stenlöf等[8]在17个国家开展的随机临床研究纳入587例初治2型糖尿病患者，26周时坎格列净单药治疗组HbA1c和空腹血糖均显著降低。

1.2降血压高血压既是糖尿病的严重并发症，又是糖尿病肾病的危险因素，高血压加重肾脏结构和功能的破坏，对糖尿病肾病预后极为不利。一项高血压人群的Meta分析明确指出，不同人群血压控制标准不同，以保证心、脑、肾等重要器官血供而免于损害为度，其中严格控制血压组跟不严格组比较，蛋白尿明显下降10%，表明控制血压对延缓肾功能损害的重要性[9]。Stenlöf等[10]对饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者进行52周的坎格列净随机安慰剂对照研究中发现，坎格列净100 mg和300 mg实验组均能降低T2DM患者的血压(100 mg/d和300 mg/d分别为-1.4 mmHg和-3.9 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)。在311例2型糖尿病合并高血压患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计研究中发现，在原有降压药基础上加用达格列净10 mg，与安慰剂比，血压进一步下降约4.28 mmHg，深入分层分析发现，如果患者基础降压药物为β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂，加用达格列净后，血压进一步下降5.13～5.76 mmHg，如果基础降压药物为噻嗪类利尿剂，血压则下降约 2.38 mmHg[11]。在恩格列净随机、双盲、安慰剂对照研究中发现，单药恩格列净治疗与安慰对照组(应用吡格列酮或联用二甲双胍)相比，24周时，10 mg和 25 mg恩格列净分别使收缩压降低(3.1±0.9)mmHg和(4.0 ± 0.8)mmHg，舒张压分别降低(1.5±0.5)mmHg和(2.2±0.5)mmHg[12]。研究持续56周或更长时间时，只有25 mg恩格列净的降压效果与安慰对照组比较具有统计学意义，收缩压降低3.7 mmHg，舒张压降低2.2 mmHg，这种出人意料的实验结果可能与后期实验对象中途退出实验，及未能依据血压的变化适时调整降压方案所造的偏倚有关[13]。对于恩格列净长期降压的有效性还需更多实验数据支持。

1.3调节脂代谢Banting奖获得者McGarry[14]2001年提出糖尿病宜改为糖脂病(Diabetes millipidus)，说明血脂代谢紊乱与糖尿病的关系密切，在DN发病中起重要作用。Matthaei等[15]发现达格列净能够调节脂代谢，达格列净与安慰组对比(二甲双胍联合磺脲类)，高密度脂蛋白(HDL-C)升高(4.8%～6.3%)，三酰甘油(TG)降低(8.2%～10.9%)，同时低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)略微升高(3.9%～11.6%)，HDL-C/ LDL- C无明显差异。具体机制还需要进一步实验证实。

1.4减轻体质量肥胖不仅是糖尿病、冠心病、高血压及胰岛素抵抗(IR)的高危因素,还可能导致肾脏损害。多项临床研究证实，SGLT2抑制剂在降糖的同时可减轻患者体质量。一项达格列净的Meta分析表明，达格列净治疗组在减重方面明显优于安慰剂组，与药物剂量相关。治疗104周后，达格列净100 mg、300 mg(联用二甲双胍组)与格列美脲组比较，体质量变化分别为-4.3 kg、-4.4 kg和0.8 kg[7]。体质量减轻可明显缓解肾损害，延缓糖尿病肾病的进展。在一项纳入24个实验组和7个对照组的肥胖性肾功能不全患者的系统性分析中，明确指出通过不同干预措施(如减脂手术、控制饮食和运动、有效降糖药物等)减轻体质量对肾功能的改善有显著效果，包括降低DN早期肾小球高滤过(glomerular filtration rate，GFR)、提高晚期GFR，减少蛋白尿或微量白蛋白尿等，除此之外，减重还具有降压、调整脂代谢，降糖及提高胰岛素水平及增强胰岛素敏感性等效应[16]。

2　SGLT2 抑制剂延缓DN进一步进展

DN早期以肾小球高滤过、足细胞损伤引起微量蛋白尿、肾小球系膜扩张及肾小球和肾小管肥大增生为特点，进一步进展为肾小球硬化和肾脏组织纤维化，直至终末期肾损害[17]。近年来一些研究发现，SGLT2抑制剂除降糖功效显著外，对延缓DN进展，保护肾功能也有一定作用。

2.1改善肾脏的高滤过Thomson等[18]在早期T1DM大鼠的研究中发现dapagliflozin治疗后短期内可使单个肾单位肾小球滤过率(single nephron glomerularfiltration rate，SNGFR)下降 33%，长期治疗后下降16%。可能与SGLT2抑制剂降低近端小管葡萄糖重吸收引起远端小管液钠、葡萄糖增加，通过抑制管球反馈使GFR降低有关。Vallon等[19]研究Akita小鼠(敲除SGLT2受体的糖尿病小鼠模型)的GFR时发现，敲除SGLT2受体或使用SGLT2抑制剂不仅能减少尿蛋白，减轻肾脏增大的程度，对降低肾小球高滤过也有影响，且独立于降血糖的作用。与对照组相比较，明显下降(255 μL/min vs 397 μL/min)。可能是通过抑制SGLT2减少近端小管钠重吸收，导致远端致密斑部位Na+升高，管球反馈效应引起肾小球内压持续降低而引起的。这一观点在肾小球高滤过糖尿病患者中也得到了证实，一项对42例糖尿病患者进行为期8周的恩格列净25 mg/d治疗研究表明，肾小球高滤过患者的GFR与治疗前明显降低([(172±23) mL/(min·1.73 m2)vs(139±25)mL/(min·1.73 m2)]，同时肾血流量、 有效肾血浆流量下降，肾血管阻力增加，从而降低了肾小球内的压力[20]。

2.2降低蛋白尿在EMPA-REG OUTCOME中明确指出，恩格列净改善肾脏结局主要是通过降低蛋白尿来实现的。恩格列净治疗组比安慰剂组明显降低蛋白尿5%(11.2% vs16.2%)[21]。Cherney等[22]同样证实了恩格列净的降尿白蛋白肌酐(urinary albumin creatinineratio，UACR)效应，不论在大量白蛋白尿还是微量白蛋白尿组，恩格列净都比空白组明显降低UACR41%和32%，且可能与降糖以外的机制相关。达格列净作为第一个被FDA批准使用的SGLT2抑制剂，在减少蛋白尿方面的作用也早有研究，Terami等[23]发现达格列净0.1 ,1 mg/kg治疗12周小鼠与安慰对照组比较，蛋白尿明显降低，且表现出剂量及时间依赖性。除此之外，还具有抗炎、抗氧化应激，抑制肾小球肥大、系膜基质增生、抗纤维化作用，抑制肾脏细胞凋亡作用，减少胰岛β细胞破坏，延缓糖尿病肾病进展。Heerspink等[24]以T2DM合并高血压患者为对象研究发现(达格列净10 mg+ACEI/ARB治疗组)与(ACEI/ARB安慰组)比较，治疗4周后 UACR分别下降27.5%和12%；GFR分别下降4.8 mL/(min·1.73 m2)和1.3 mL/(min·1.73 m2)。治疗12周后，与安慰组相比，治疗组尿白蛋白明显减少33.2%；尿蛋白减少超过30%的患者比例在2组分别为49.7%和37.4%。由大量蛋白尿进展为微量蛋白尿或者由微量蛋白尿进展为正常蛋白尿的比例分别为40.5%及23.9%。一个伊格列净开放性实验研究发现，50例T2DM患者在伊格列净50 mg每日1次治疗后，UACR明显下降2.6 mg/gCr(15.5→12.9 mg/gCr)；高肾功能组[GFR>90 mL/(min·1.73 m2)]UACR明显下降1.7 mg/gCr(12.3→10.6 mg/gCr)；糖尿病肾病组(UACR≥30 mg/gCr)UACR明显下降66.3 mg/gCr(119.2～52.9 mg/gCr)，并证实伊格列净对糖尿病肾病的保护作用可能与降血压效应有关[25]。

2.3降血尿酸尿酸既是肾功能损伤的产物，其水平又反应糖尿病肾损害程度。一项涉及8个国家2型糖尿病患者的达格列净Meta分析中发现，达格列净治疗组与空白对照组比较，血尿酸明显下降36.17 mmol/L[26]。坎格列净在降尿酸方面也有报道，一项坎格列净的随机、双盲Ⅲ期临床实验证实，治疗26周后坎格列净300 mg、100 mg和安慰剂组，血尿酸水平分别降低32.4%，23.5%,3.1%，并解释其降尿酸机制可能与激活尿酸相关转运蛋白9(Facilitated Glucose Transporter 9,GLUT9,SLC2A9)等转运体有关，GLUT9 由 SLC2A9 基因编码 ，由于氨基末端的不同 GLUT9 分为 2 种亚型结构GLUT9a 及 GLUT9b ，SGLT2抑制剂增加尿糖排泄的同时，调节GLUT9b及其他转运体促进尿酸排泄和减少尿酸重吸收，降低血尿酸水平[27-29]。

2.4改善肾脏组织学及形态学的病理学改变一项关于恩格列净治疗BTBR ob/ob小鼠的实验研究，证实恩格列净在血压正常小鼠模型中除了改善肾小球增生肥大外，还能显著减少肾小球基底膜的扩张[30]。Nagata等[29]在T2DMdb/db的小鼠研究中发现，托格列净治疗8周后，显著改善肾小球增生肥大、改善胰岛β细胞功能，且血清胰岛素水平显著提高。而对肾脏重量及肾小球系膜扩张无明显改善。另一项托格列净的研究则提出，其对肾小管细胞有直接保护作用，机制如下：①减少葡萄糖进入肾小管细胞，并且具有浓度依耐性，3nM和30nM托格列净分别降低葡萄糖率为33%和55%；②减轻高糖诱导的氧化应激、单核细胞趋化因子-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)基因的表达和肾小管细胞凋亡[31]。达格列净除上述作用外，还具有改善肾间质纤维化功能，通过抑制促凋亡细胞因子Caspase-12、Bax表达，减少肾脏细胞凋亡，延缓糖尿病肾病进展[23]。Kojima等[32]在鲁格列净单药或联用赖诺普利的动物研究中发现，鲁格列净单药治疗组能改善肾小球硬化、肾小管坏死及肾脏纤维化，并减轻对足细胞和肾小球滤过屏障的破坏，联用赖诺普利时效果更显著。

2.5其他肾脏保护作用

2.5.1纠正肾小管缺氧状态缺氧/缺血损伤是导致各种急、慢性肾脏病发病和进展的关键机制。SGLT2抑制剂(达格列净、根皮苷—SGLT2抑制剂前体)在降糖作用外，还具有增加红细胞比容的作用；神经嵴纤维母细胞在成熟过程中部分向肾脏移动并定植，位于肾脏的纤维母细胞能够释放促红细胞生成素，是红细胞生成的必要条件；糖尿病患者中，肾小管对血糖的重吸收增加，处于缺氧状态，加重肾小管损伤，引起肾脏的纤维母细胞部分功能障碍，促红细胞生成素较少，导致肾性贫血及肾脏纤维化)；有研究证实，SGLT2抑制剂能增加红细胞比容，改善肾小管间质的缺氧状态，部分逆转肾小管损伤，延缓糖尿病肾病的进展[33]。

2.5.2抗炎、抗氧化应激、抗纤维化作用研究表明，恩格列净还可通过抑制晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)-晚期糖基化终末产物受体(Receptor of advanced glycation end products， RAGE)轴，抑制糖尿病肾病炎症及纤维化机制，对肾脏起到保护作用。恩格列净治疗4周后，实验组小鼠氧化应激标志物AGEs、 RAGE基因及蛋白表达，8羟化脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxyguanosine)表达水平和巨噬细胞浸润，炎症和纤维化标志物MCP-1、ICAM-1 PAI-1、TGF-β和CTGF(单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子-1、纤溶酶原激活物抑制物-1、转化生长因子-β和结缔组织生长因子)表达均明显改善[34]。

2.5.3改善胰岛β细胞功能及增强胰岛素敏感性一项探讨T2DM患者模型的实验中发现，伊格列净能通过促进尿糖排泄降低血糖，改善细胞糖毒性，保护胰岛β细胞功能及增强胰岛素敏感性[35]。SGLT2抑制剂对T1DM胰岛功能也有一定的保护作用，Cheng等[36]研究发现，在T1DM小鼠模型中，恩格列净能显著提高胰岛素释放水平、增加胰岛β细胞体积，可能是通过抑制氧化应激减少胰岛β细胞凋亡，促进其增值实现的。

综上所述，SGLT2抑制剂除降糖作用之外，还可能具有降压、调脂、减重等间接护肾效应和改善肾脏高滤过、减少蛋白尿、降血尿酸、保护肾脏结构等直接护肾效应，对延缓糖尿病肾病的发生及其进展有良好的发展前景及市场，但仍缺乏SGLT2抑制剂对糖尿病肾病患者肾脏保护的直接临床研究证据，尚需大样本临床研究进一步深入探索SGLT2抑制剂的肾脏保护作用，为其临床应用提供科学依据。