胡 茜，韩 薇

(哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科， 黑龙江 哈尔滨 150001)

短篇综述

Sestrin功能的分子机制研究进展

胡 茜，韩 薇*

(哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科， 黑龙江 哈尔滨 150001)

活性氧(ROS)的过度堆积和雷帕霉素作用靶点复合物1(mTORC1)的持续活化是导致相关疾病发生的主要原因。Sestrin是一种抗衰老的多功能蛋白，它作为过氧化物还原酶或者过氧化物酶减少ROS，Sestrin上调自嗜及促进Nrf2活化抑制ROS。Sestrin结合GATOR2，一方面释放GATOR1，抑制RagA/B活性。另一方面启动AMPK，使结节硬化复合物2(TSC2)磷酸化，抑制 Rheb活性。通过抑制RagA/B和Rheb抑制mTORC1。亮氨酸浓度可改变Sestrin构像进而改变其调控mTORC1的功能。

Sestrin；活性氧；雷帕霉素作用靶点复合物1；亮氨酸

适量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)对于维持生理平衡是必需的，然而，ROS的过度聚集导致DNA和蛋白质的损伤,加快相关疾病的进程。雷帕霉素作用靶点复合物1(mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1，mTORC1)是一个调控疾病进程的重要信号分子，药物抑制mTORC1能够延长寿命，提示mTORC1在疾病进程中有着重要作用。

Sestrin是一种在应激状态下产生的高度保守的蛋白家族。无脊椎动物只有一种Sestrin，脊椎动物有3种Sestrin，即Sestrin1- 3[1]。在结直肠癌细胞中发现，Sertrin1和Sestrin2能够减少ROS水平和抑制mTORC1活性，提示Sestrin可能通过抑制这两种分子来减缓相关疾病的进程。近年来， 测定Sestrin的3D分子结构，揭示了3种功能位点，分别是抑制ROS的活性位点、调控mTOR的活性位点以及亮氨酸的结合位点[2]，本文将从Sestrin的3个功能活性位点介绍Sestrin作用的生化机制。

1 Sestrin抑制氧化应激

在氧化应激损伤下，Sestrin通过几种转录因子包括P53、Nrf2、AP- 1和FoxOs表达上调[1, 3]。过表达的Sestrin2使细胞耐受氧化应激[3]，然而缺乏Sestrin使细胞和组织高度易受氧化应激损害[4- 5]。……