马艳 高微微

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，目前仍是我国乃至全球面临的严重公共卫生问题和社会问题。人口老龄化是一个全球性的议题，我国是世界上老年人口最多的国家，自2000年以后我国已进入老龄化社会。2010年我国第六次人口普查结果显示，≥60岁老年人的构成比达13.3%，已超过1.776亿，其中≥65岁老龄人口占8.87%[1]。随着人口老龄化进程不断加快，老年结核病比例也相应增加[2-3]。老年结核病是指≥65岁(或≥60岁)老年人罹患的结核病，包括由内源性“复燃”和(或)外源性再感染的机制而发病的初治结核病，以及既往已患结核病再次复发和迁延不愈的复治和慢性结核病。由于具有患病率较高、临床症状不典型、治疗依从性差、治疗期间管理难度大、治疗转归较差等特点，老年结核病已经成为结核病控制工作面临的严峻挑战。2006年世界卫生组织(WHO)在《遏制结核病策略》中强调将结核病防治服务和患者关怀覆盖到最边缘、最贫困和最脆弱的高危人群，包括老年人和儿童，以促进实现全球结核病控制目标[4-6]。我国政府在《全国结核病防治规划(2011—2015年)》中指出，要有针对性地对重点人群开展结核病筛查工作，尽早发现肺结核患者[7]。因此，了解老年结核病疾病负担及治疗情况，对制定老年结核病防治策略具有极其重要的意义。

老年结核病流行现状

一、全球老年结核病疫情及其特征

《2014年全球疾病负担》指出[8]，全球57%的结核病死亡患者发生在50岁以上人群中，超过1/2的死亡患者发生在65岁以上的人群中。然而在高收入国家，≥50岁的结核病患者死亡所占比率最高，在澳大利亚为92%, 而在西欧达到93%，但是在东亚和热带拉丁美洲则分别为79%及65%。西班牙的一项研究表明，在319例结核病患者中，34.2%是≥65岁的老年人，<65岁及≥65岁的结核病患者病死率分别为1.4%及18.3%，65～79岁及≥80岁患者的病死率分别为9.8%及44.4%[9]。日本的一项研究发现，老年结核病患者和非老年结核病患者死亡率分别为21%及3%[3]。瓦努阿图的一项研究发现，≥65岁的老年肺结核患者及15～54岁年龄组患者的死亡率分别为18%及6%(RR=2.8；95%CI：1.3～6.0)[10]。意大利的一项研究表明，治疗4个月后≥60岁的老年结核病患者与18～59岁年龄组患者的死亡率分别为19%及0[11]。在津巴布韦的一项研究发现，≥60岁结核病患者的死亡率与20～59岁年龄组患者的死亡率分别为25%及15%[12]。而在印度的调查发现，≥60 岁的老年结核病患者与非老年结核病患者的死亡率分别为7.6%及1.5%(OR=5.0；95%CI：3.1～8.1)[13]。尽管不同国家老年结核病患者死亡率差异较大，但老年组患者死亡率明显高于非老年组患者。

不同国家老年肺结核疾病负担是不同的，在高收入国家很早就认识到老年人易患结核病，但在一些低收入的结核病高负担国家，老年结核病患者却是一个容易被忽视的人群。在高收入国家老年结核病所占比例较高，如日本，老年人结核病发病率很高，≥90岁的男性结核病发病率为185/10万[14]，65岁以上新登记结核病患者已占到近50%。2008年美国疾病预防控制中心指出，在12 904例结核病患者中，≥65岁结核病患者的登记率占19%。在欧洲，60岁以上老年肺结核患者占24.5%[15]，英国为17.9%[16]；在意大利，老年肺结核患者占20.8%[11]；德国≥60岁的老年结核病患者所占比率从1976年的26.5%上升到2006年的34.8%[17]；英国1987—1989年登记的结核病患者上升6%，但75岁以上男性增加16%，女性增加13%。印度老年肺结核患者占14.0%[18]，高于塞内加尔及尼日利亚(分别为12.8%[19]及12.7%[20])。

二、我国老年结核病疫情及其特征

1979、1990、2000年我国三次全国结核病流行病学抽样调查显示[21-23]，结核病患病率高峰分别为65～、70～及75～79岁年龄组，患病率每10年向后推移5岁。而2010年全国第五次结核病流行病学调查结果仍显示结核病患病率高峰年龄组为75～79岁(1541/10万)，明显高于全国平均水平(459/10万)，≥60岁的老年肺结核患者占48.8%，活动性肺结核患病率是其他年龄组人群的3.29(95%CI：2.95～3.67)倍[24]。同时，北京某结核病专科医院调查发现1961—1970年、1971—1980年、1981—1990年、1991—2000年及2001—2010年期间，住院结核病患者中老年人分别占2.7%、5.6%、9.6%、24.5%及31.0%，呈增加趋势。

香港的一项调查结果表明，从1981—2011年期间，65岁及以上的人群结核病患者的比率从6.6%上升到13.3%，与此同时≥65岁的肺结核患者从13%上升到39%，此外在结核病死亡患者中，老年结核病患者所占比例从53%上升到82%[25]。周琳等[26]对2005—2014年浙江老年肺结核患者的流行病学特征的分析发现，10年间，浙江省60 岁以上老年肺结核和菌阳肺结核的报告发病率呈下降趋势，但老年肺结核患者在整个报告发病患者中占25.65%，其报告发病率是其他人群的2.23倍，菌阳肺结核报告发病率是其他人群的2.76 倍；张玉等[27]对湖北省2006—2015年老年肺结核疫情特征的分析结果表明，老年肺结核占全人群肺结核患者的比率呈逐年上升趋势，复治涂阳患者的比率明显高于全人群。陈勇等[28]对上海市1999—2006年新登记的60岁以上的老年肺结核患者进行调查，发现≥60岁的老年肺结核患者占34.7%，老年组肺结核患者的死亡率明显高于非老年组。

由此可见，老年肺结核患者疫情严重，已经成为最主要的传染源；但却是一个容易被忽视的人群，如果发现不充分，可成为家庭最主要和最隐蔽的传染源。尽管如此，在一些中低收入的结核病高负担国家，老年结核病的流行仍未受到重视[29-30]，这将严重影响结核病控制服务的公平性及可及性，进一步影响到控制结核病目标的实现。

老年结核病的治疗

一、患者生理特点和治疗原则

老年人生理机能减退，各器官的实质趋于减少或萎缩，如胃肠道黏膜萎缩，药物主动吸收过程减弱，起效延迟；肝血流量及肝酶活性等降低则对药物的代谢能力下降；肾小球滤过、肾小管分泌与肾小管再吸收也会降低或减少，容易使经过肾脏排泄为主的药物在体内蓄积；血浆蛋白如白蛋白减少，致血液中游离药物增多，使药效增加，将导致用药的安全幅度变窄。此外，老年患者机体隐藏着不确定的因素较多，致个体差异大，如同龄老年人的药物剂量可相差数倍之多，且老年人各脏器功能又处于临界水平等。早年国外Walubo等[31-32]针对老年人使用抗结核药物的相关研究提示，与青年人比较，INH、RFP、PZA在老年患者中将发生更多的不良反应。在INH代谢中，肼的产生与INH毒力有关，老年结核病组服用INH，肼的浓度高于年轻人(P<0.05)。老年人对抗结核药物更敏感，更易发生肝损伤[33-34]。因此，对待老年肺结核的治疗，如果均采用我国标准短程化疗方案，可能潜在的风险会加大，则需要全面、细致、客观地进行系统研究和评价，方可科学地、客观地制定出符合老年人生理特点的、不良反应小和依从性好的合理方案。

老年肺结核的治疗原则和其他人群一样，即必须遵循“早期、规律、联用、适量、全程”的原则，同时必须熟悉老年期生理、解剖改变所引起的药代动力学与药效学改变的特点。掌握老年人用药的安全窗非常重要，在老年肺结核患者中不同年龄组所采用的联合用药方案是不应该相同的，因为治疗过程中应考虑到高龄患者是易发生肝损伤的最常见高危因素之一[35]。因而选药应按最大疗效和最小不良反应为原则，首选不良反应小的杀菌剂。由于老年患者的生理特点，决定了其对病变的修复慢，且所选择的治疗药物强度不如年轻人，因此疗程应适当延长。由于我国现有抗结核药品可供老年患者治疗的、不良反应小的药物不多，限制了多种药品对老年患者的应用；因此，对他们的治疗要考虑选择相对安全的药物，发挥其最大疗效。争取做到一次彻底治愈，防止耐药或治疗失败的发生。

二、老年结核病患者的治疗现状

人口学家将老年人按年龄段分成三组，即60～69 岁为年轻老年人(也叫低龄老人)，70～79 岁为中龄老人，80岁以上称为高龄老人[36]。目前，国内外关于对≥60岁(或≥65岁)老年人治疗方案的研究较少，目前我国应用的老年肺结核化疗方案仍是参照我国20世纪80年代初期经过系统研究制定的、针对成年人肺结核患者的标准短程化疗方案，距离现在已经30余年，当时标准短程化疗对象的年龄上限为60～70岁。但是随着全球人口老龄化的到来，老年肺结核患者的高峰年龄已经超过70岁，但在70岁以后老年肺结核短程化疗在我国还没有系统及多中心、大样本地研究过，化疗的研究对象存在20～30年的空缺。全球这部分老年肺结核患者目前多处于自由化治疗阶段[有部分标化(2H-R-E-Z/4H-R)，或有部分“经验化(如H-E)”，或“个体化”]，其中包含针对老年人群特殊情况的不合理治疗；没有真正实施经验化或个体化治疗，可能与经验缺乏或缺乏参照标准有关，如此在治疗过程中将导致不良转归：(1)重者，老年患者因抗结核药物的不良反应而致死[37]；(2)轻者，由于依从性差而停药[38]，或治疗成功率降低[12]；(3)还有，由于方案不合理或治疗方案强度不够但仍然坚持治疗，则可导致耐药结核病的产生。

三、老年结核病治疗方法的探讨

(一)按年龄分层治疗

我院通过多年来对低龄、中龄及高龄老年肺结核患者服药的初步观察和探索研究，以及根据临床经验，提示对老年结核病需要针对不同的老年年龄段和根据患者不同的具体情况科学地制定不同的化疗方案[39-42]。即化疗方案可因年龄段(即增龄)的不同而异。

1. 低龄老人组(60～69岁)：初治肺结核可采用我国推荐的标准化疗方案，即2H-R-E-Z/4～6H-R；在强化期每1～2周查1次肝肾功能和血常规，有不适症状，即使症状轻微，如恶心、厌食等要及时复查。PZA从小剂量试加，如果患者不能接受PZA和RFP，可将PZA改为Lfx，RFP改为Rft，使不良反应降低，可提高患者治疗的依从性。

2. 中龄老人组(70～79岁)：一般选3～4种药品组成的治疗方案为宜(一般不宜包含PZA，但对个别需要者应从小剂量试加)。注意Rft和EMB应根据患者体质量等具体情况选择剂量，必要时应该适当减量。因为70岁老年人肾小球数量是40岁人群的1/2[43]，经过肾脏排泄的药物必要时要适当减量。

3. 高龄老人组(80岁以上)：选2～3种药品的治疗方案为宜。必要时剂量可适当减量，可根据年龄选择剂量安全范围的低界。如可选择Rft(0.3 g/d或0.45 g/d，每周2次)，不宜选择Mfx(莫西沙星)和PZA。Mfx对老年患者，特别是90岁以上患者长期应用，个别患者易出现菌群失调，或心脏病患者出现心律失常；PZA则可出现肝损伤等。

(二)根据不同并发症采取不同的治疗策略

根据并发不同疾病，结合抗结核药品代谢途径和药品的不良反应，适合采取个体化治疗策略。同时还要结合患者所在的年龄段决定选择哪几种药品。

1. 并发肝脏疾病的患者：在肾功能正常情况下，以选主要经过肾脏代谢的药品为主，一般肝毒性大的药物(如：Pto、PZA、PAS)要慎用或禁用。对耐药结核病等患者必要时从常规量的半量试加。选药参考顺序为EMB、Lfx、INH(或Pa)和(或)Rft等。

2. 并发肾脏疾病的患者：在肝功能正常情况下，以选主要经过肝脏代谢的药品为主，主要经过肾脏代谢的药品要适当减量；公认的肾毒性和耳毒性大的药品(如Sm、Am、Km、Cm)要避免使用。Lfx和EMB经过肾脏代谢，应适当减量。必要时采取隔日应用。选药参考顺序为INH(或Pa)、Rft，Lfx和(或)EMB。

3. 并发白细胞和血小板低下的患者：逐一试加对白细胞和血小板影响小的药品。动态观察白细胞和血小板，注意排查有无并发血液系统疾患。使白细胞维持在3.0×109/L，血小板5.0×109/L以上。选药试加顺序为INH(或Pa)、EMB、Rft和(或)Lfx。

4. 并发贫血或营养不良的患者：首先必须同时采取积极治疗的措施纠正贫血和营养不良，因为营养不良患者更容易发生药物不良反应[41]。同时注意选择药物剂量时应从低剂量开始试加。

5. 并发糖尿病的患者：要特别注意该类患者有无糖尿病并发症，如糖尿病眼病、肾病和末梢神经炎等。要求空腹和餐后血糖控制在正常或接近正常水平，可根据病情和糖尿病并发症的发生情况选择药物，对无明确糖尿病并发症的低龄老年人在强化期可考虑选择EMB或PZA。但要密切监测药物的不良反应。

(三)其他

首先，应该以病情不同而异：如并发气管或支气管结核等肺外结核的患者，必要时可在全身给药的基础上同时配合局部雾化给药，以减少不良反应，提高药物的局部浓度。其次，以初、复治不同而异：应首先筛查有无耐药。初治或复治非耐药肺结核，可根据不同年龄段选择药物种数，耐药肺结核患者则应根据耐药程度选药。再次，以耐药与否而异：根据药物敏感性试验结果来选择患者可接受的敏感药品至少3～4种。最后，以患者个体差异不同而异，要注意选择药品的使用剂量，必要时监测血药浓度并对剂量做适当调整。另外，老年肺结核患者还可能并发其他系统疾病，并同时服用其他药品，即服药的品种多。某些药品与抗结核药物之间存在相互作用，如RFP可加快硝苯地平、华法林、糖皮质激素等药品的代谢，降低和缩短其作用，应引起注意。

四、老年结核病患者治疗和监测的注意事项

INH慢代谢型患者，在常规剂量0.3 g/d时，即可出现四肢末梢神经炎，表现为脚麻木、视力减退等，必要时可测INH血药浓度并按照检测结果给予剂量调整。

在使用EMB常规剂量(0.75 g/d)时，可出现视物模糊，应检查视野有无视神经炎，及时停药后患者的视物模糊多能恢复正常。

在选用RFP时，主要担心发生急性不良反应，但十分罕见，仅发生于特异质患者。如血小板的骤降、急性溶血和急性肾功能衰竭等。Rft发生类似的毒性则要低很多。

在选用PZA时，主要关注肝肾功能检测，至少每2周监测1次，与国外文献观点相符[44]。可及时发现药物性肝损伤，以便及时救治，避免更严重的肝损伤发生。

由于某些严重的肝损伤发生时可无症状[45]。因此，观察细、监测频、早干预是确保老年结核病治疗安全的原则。

老年结核病防治展望

一、加大老年结核病患者的发现工作

发现和治愈肺结核患者是当前控制结核病疫情的最有效措施。在保证患者获得较高治愈率的前提下，要加大患者发现的力度。肺结核患者的发现是结核病控制工作中极其重要的环节，更早、更多地发现肺结核患者能够减少疾病的传播，改善肺结核患者的预后，节约有限的卫生资源。肺结核患者的发现方式分为主动发现和被动发现两大类，据全国结核病监测部门报告统计，2015年共发现肺结核患者770 957例，登记的肺结核患者以被动发现为主，共753 876例，占97.78%；通过主动发现方式发现的肺结核患者共12 495例，占1.62%[46]。廖培军等[47]对2个镇15岁以上的共14 281名居民进行入户调查，发现922例肺结核可疑症状者，而老年人占67.7%(624/922)；主动发现的≥60岁的老年患者为33例，占76.7%(33/43)，而被动发现的老年患者仅8例，占25.0%(8/32)，提示主动发现方式可以提高结核病发现率，尤其是增加了老年结核病患者的发现率。《“十三五”全国结核病防治规划》[48]要求疾病预防控制机构、定点医疗机构和基层医疗卫生机构要相互配合，做好对病原学检查阳性肺结核患者的密切接触者、≥65岁老年人等结核病重点人群的主动筛查工作。目前，国内外尚未制定关于在老年人群中开展肺结核发现的详细策略；但研究显示，老年人群对全部肺结核发病率的贡献高达23.35%[49]。采取什么样的策略去发现老年人中的肺结核患者，是目前亟待解决的问题。因此，在老年人群中进行肺结核患者主动发现工作将对整个结核病防控起到非常重要的作用。应针对老年结核病患者及其发病特征，积极开展老年结核病患者主动发现的相关研究，探索出适合在老年患者中符合成本-效益的发现策略。

二、加大老年结核病的治疗和管理力度

目前，老年结核病的治疗方案仍是国家统一的标准化疗方案，但是老年患者由于其本身的特殊性，往往呈现出菌阳率高、死亡率高、治愈率低的特点[9-13, 20, 50]，因此在保证患者安全的前提下，根据患者自身特点适当更改化疗方案是必要的。此外，老年肺结核患者在治疗期间的管理难度大，多数老年人依从性差，加上药物不良反应发生率较高，常常不愿接受规律化疗。因此，应加大患者服药期间全程管理的力度，预防及应对发生药物不良反应的能力，确保患者有良好的服药依从性。加大相关经费投入，在老年结核病等相关领域中开展流行病学及临床队列研究等工作，探索出适合老年肺结核患者的用药方案、治疗及管理模式。

三、加强政府承诺，加大经费投入，控制老年结核病

各级政府需要加大经费投入，提高对老年结核病危害性的认识，进一步加强老年结核病防治的宣传教育工作，提高大众知晓率；加强机构间合作，加大对医务工作者进行老年结核病防治工作的相关培训；各级政府把老年结核病筛查纳入老年人健康管理的项目内容中，加强主动筛查；支持抗结核新型药物的研发；出台更好的结核病诊疗费用的报销政策，完善老年结核病患者的保障体系，进一步减轻老年患者的经济负担。通过上述努力，必将对实现“终止结核病目标”起到有利的促进作用。