杨柳玥，李如辉

作者单位： 310053杭州，浙江中医药大学

人体肠道为微生物的繁衍生长和代谢提供了良好的基础，人体肠道中有1 000多种微生物，总量1.0～1.5 kg，数量巨大的微生物是人体总细胞数的数10倍。作为一个受到忽视的“器官”，这些微生物在生长、代谢、抵抗病原体及调节免疫等方面其实都有着重要作用。尤其在人体免疫系统发育方面，肠道菌群更是起到关键作用。近几年来，传统中医药在人体肠道菌群和免疫系统中的作用越来越受到重视，本文就肠道菌群和免疫及中医药作用的研究现状进行综述。

1 肠道菌群

肠道菌群与其宿主共同维持人体肠道内部的生态平衡，呈现相互依赖、制约的和谐状态。Arumugam等[1]发现肠道微生物和种族、年龄及性别等客观因素无关，并将肠道细菌分成了益生菌、有害菌、中性菌三类；除此之外，肠道菌群还可以按自然属性、与宿主的关系及对氧气的需求来分类[2]。此外，肠道的蠕动也影响微生物的繁殖，Bush等[3]研究表明切除空肠与回肠神经可导致空肠、回肠区域菌群过度生长。

2 肠道菌群和肠内免疫

有相关研究表明，大多数产生抗体的细胞位于肠道淋巴组织内的淋巴结、派氏结中。当肠道为无菌状态时，淋巴细胞减少；而重新建立菌群后，肠道内固有层淋巴细胞数量恢复正常[4]，说明肠道菌群对于哺乳动物肠道淋巴结组织的发育、维持起了至关重要的作用。同时菌群也参与了固有免疫，形成了肠道内第一道免疫屏障。越来越多研究表明，肠道菌群在天然免疫中大有作用[5]。肠道黏膜层可以分泌大量免疫因子，其分泌的 -防御素抑菌作用广泛，可以有效控制肠道菌群的繁殖并影响其构成。此外，在小鼠试验中发现上皮细胞的NOD1先天受体可识别革兰氏阴性菌的肽聚糖，进而保护宿主不受病原体侵害[6]。肠道菌群对肠内免疫还有调节作用，肠道菌群消化膳食纤维后所产生的副产品如丁酸可以通过诱导调节T细胞的产生来增强机体免疫力[7]。

3 肠道菌群与肠外免疫

目前研究表明肠道菌群参与调控非特异性免疫反应。在对健康婴幼儿的观察中发现，肠道内双歧杆菌定植时间越早，外周血中检测出IgA的时间也就越早，并且外周血IgA定向细胞的数量会伴随着双歧杆菌的增加而增加[8]。另有研究发现，婴儿早期粪便样品中双歧杆菌的数量与黏液sIgA分泌浓度有关，提示双歧杆菌能促进黏膜IgA系统成熟[9]。肠道菌群也被证实参与调控人体特异性免疫反应。

肠道菌群可影响B细胞的成熟与分化，如双歧杆菌能通过刺激免疫细胞分泌白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）来促进B淋巴细胞的分化成熟，增强NK细胞的杀伤功能及促进T淋巴细胞的产生。肠道菌群还可通过直接或者间接影响T细胞发挥其作用，大量肠道细胞通过合成多聚糖来促进T细胞分泌具有抗炎作用的白细胞介素-10（IL-10）[10]。此外在给无菌状态下饲养的小鼠的 Treg细胞中接种健康人的肠道物质后，发现了属于可以形成芽孢而且厌氧生长的17种能增加调节性T细胞的细菌[11]。比如其中的分节丝状菌就可介导固有层Th1，Th2，Th17以及调节性T细胞的相互作用从而产生强烈的免疫反应[12]。在大肠内肠道菌群通过调控依赖IL-17家族中的IL-25的产生以及抑制固有层巨噬细胞分泌 IL-23从而下调IL-17，起到调控Th17细胞发育的作用[13]。肠道菌群可以影响调节T细胞，对免疫系统产生影响，而T细胞也对肠道以及全身免疫系统的平衡发挥着重要调节作用。有实验证明若小鼠缺少特异性调控T细胞的细胞因子如 IL-10或转化生长因子（TGF），则当肠道接触到致病性细菌时很容易发展为自发性结肠炎[14]。肠道菌群可影响免疫系统中的DC细胞，起到调节免疫反应的作用并参与分化的T细胞对感染快速应答的过程。双歧杆菌可在体外促进 DC细胞介导的 Th1反应，最终使得分泌伽马干扰物的T细胞增多，而分泌IL-4的T细胞减少[15]。

4 中医药对肠道菌群的影响

对肠道菌群平衡的研究又称为肠道微生态学，是人体微生态系统最重要的组成部分，中医药对肠道菌群的作用日益受到关注。中医药学源远流长，有数千年的历史，具有博大精深的内容和独特的理论体系，包括“阴阳学说”、“正邪理论”、“脏象学说”及“脾胃学说”等，平衡的理念大量贯穿于中医理论中，这些理论与肠道菌群平衡的联系已经在一些研究中得到充分探讨[16]。

此外，中药大部分为口服药，进入肠道后将不可避免的与肠道内微生物接触，一方面对肠道菌群产生直接影响，另一方面肠道菌群也通过影响口服中药在体内的吸收、代谢、转化等过程从而影响疗效。目前已经有许多研究证明了单味中药如黄连、枇杷叶、白矾、牛蒡等[17]，或方剂中药四君子汤、参苓白术散、理中汤、健脾渗湿汤等[18]，均对肠道菌群有着不同程度的调节作用，大部分表现为增加益生菌如双歧杆菌、乳杆菌等数量，也可降低大肠杆菌、肠球菌等数量，还可调节B/E比例等。研究发现进入肠道的中药成分在肠道菌群的作用下会产生生物转化（水解、去羟基化、去甲氧基、去甲基、羟基化、脱羰基和还原），可能有助于中药成分的吸收、代谢甚至产生新的药理活性[19]。

5 展望

自2013年旨在改造肠道菌群的“粪便移植术”用于难治性腹泻的报道在美国《Science》杂志上发表以来[20]，肠道菌群与人体健康的关系引起了全世界科学家的密切关注。在我国传统医学中，《本草纲目》等记载的黄龙汤、人中黄、还元水或粪清等中药，其制备时均用到了健康人的粪便，可用于清热解毒等，这可能与“粪便移植术”有着相似的作用机制。

为揭示传统中药在肠道菌群方面的作用机理，以及进一步开发新型中药或传统中药新用法（如纳米化等技术），通过调节肠道菌群达到治疗或预防疾病的目的，需要引入更多现代医学的研究方法。此外，我们还需建立更多新的动物模型进行考察和验证。