李科 覃雨雪 综述 刘剑雄 审校

(1.遵义医学院研究生院，贵州 遵义 563003; 2.遵义医学院附属成都市第二人民医院心内科，四川 成都 610017)

1 冠状动脉微血管疾病的概念及发展由来

近年来，冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)已普及到疑诊冠心病胸痛的患者，但CAG只能检测到5%的冠状动脉树，95%的微循环无法显现，即仅能显示直径>200 μm的冠状动脉大血管及其主要分支，所以CAG正常并不能完全除外冠心病[1]。因此临床部分患者有心肌缺血(心绞痛)甚至心肌梗死的表现而CAG正常。针对此现象，1985年Cannon等首次提出微血管性心绞痛，随后2007年Camici等建议称之为微血管功能异常，因微血管功能异常一词未能涵盖本病的微血管结构异常，因此2013年ESC稳定性冠状动脉疾病指南建议命名为冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)。CMVD指多种致病因素作用下，冠状前小动脉(100～500 μm)和微小动脉(<100 μm)的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。由于冠状动脉微循环管径较小，影像学无法显示，这构成了CMVD诊断的主要困难[2]。CMVD涉及的患者人群广泛，如非阻塞性冠心病患者、冠心病合并糖尿病患者、女性冠心病患者、冠心病合并高血压左室肥厚患者、经皮冠脉介入术(PCI)后患者和心肌梗死后患者等，需格外关注其微血管病变，现着重对以上6种人群的CMVD做一综述。

2 常见相关疾病

2.1 非阻塞性冠心病

非阻塞性冠心病指临床上有心肌缺血的症状和客观证据，冠状动脉造影管腔无明显狭窄(冠状动脉狭窄<50%)，包括正常冠状动脉及弥漫性非阻塞性冠心病。1974年Gouid从犬的实验研究中得出：当冠状动脉狭窄>50%时冠状动脉血流开始下降，狭窄>80%时冠状动脉血流开始显著下降。

一系列回顾性队列研究[2-3]显示：非阻塞性冠心病在稳定型心绞痛患者中的比例逐年增加，此类患者女性较男性更高，为73%，与阻塞性冠心病类似，其同样会增加患者的主要心血管不良事件发生率。在有胸痛症状的非阻塞性冠心病患者，应用冠状动脉内多普勒导丝测定冠状动脉血流储备(CFR)和冠状动脉血流量，以评估患者的冠状动脉微血管功能，64%的非阻塞性冠心病患者存在CMVD，因此，非阻塞性冠心病的治疗需着眼于改善CMVD。

CMVD是非阻塞性冠心病的主要机制之一，对于非阻塞性冠状动脉疾病患者,包括微动脉在内的动态管腔变化是引起心肌缺血的原因,这主要包括微血管重构、血管内皮功能失调和血管平滑肌失调而导致的CFR功能下降。微血管重构表现为微血管壁中膜层增厚(胶原蛋白沉积和平滑肌的肥厚)和不同程度的内膜增厚。正常情况下，血管的生理功能依靠血管收缩功能和舒张功能的平衡，当小冠状动脉内皮功能失调时，内皮细胞产生的收缩因子(内皮素-1、血管紧张素Ⅱ)和舒张因子(一氧化氮)之间的稳态失去正常的平衡，使阻力小血管舒缩异常，心肌缺血、缺氧，导致心绞痛症状，目前临床诊断为CMVD[4-5]。此外，虽然阻塞性冠心病患者大多合并微血管病变，但在心外膜血管发生病变之前或早期的患者，尤其合并较多冠心病危险因素(如糖尿病、吸烟、高脂血症等)者，粥样硬化已开始累积冠状动脉微循环，CFR已开始降低，这表现为内皮依赖或非内皮依赖的微循环舒缩功能已开始进行性异常或受损。

2.2 冠心病合并糖尿病

据国外研究报道[6]，糖尿病患者发生微血管并发症和心肌梗死的风险均随血糖水平的升高而增加，且微血管并发症的风险增加率也明显增高，在“显性(overt)”冠心病之前，很多糖尿病患者已出现CMVD。糖尿病主要有大血管并发症和微血管并发症，前者包括如冠状动脉疾病、心肌梗死等。而后者除了眼底、神经病变等外，还包括冠状动脉微循环(即心肌冠状动脉)。糖尿病患者发生微血管病变的机制包括[7-12]：(1)胰高血糖素血症或胰岛素抵抗：可通过多种途径导致血管病变和破坏细胞膜稳态，造成一些血管活性物质(一氧化氮、血管紧张素Ⅱ、内皮素等)的失衡，致使血管平滑肌细胞代谢障碍和损伤内皮细胞，进而引起冠状动脉微血管基底膜增厚等，基底膜增厚是微血管病的早期指标。此外胰岛素的敏感性能降低可致非阻塞性的动脉粥样硬化患者微血管内皮细胞功能下降导致心肌缺血。(2)高血糖：高血糖引起微血管功能和结构改变有多重途径，其中最重要的是氧化应激和糖/脂的糖基化反应通过修饰蛋白质或脂质的结构，改变微血管的结构和功能，导致血管舒缩功能障碍。高血糖可直接损伤血管内皮功能，增加了血管收缩和血栓形成的可能性。高血糖能降低内皮依赖性或非依赖性的冠状动脉微血管舒缩功能；(3)神经内分泌的激活：如糖、脂代谢异常促进的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，使循环中产生大量儿茶酚胺，2型糖尿病存在的高氧化应激反应产生大量活性氧自由基可增强儿茶酚胺的作用，使活性氧的生成增加，促使血管平滑肌细胞内钙超载，严重损伤微血管内皮功能；(4)脂代谢异常：脂代谢异常存在于大多数2型糖尿病患者中，高脂血症可通过多种信号通路介导血管内皮损伤和CMVD的进展。因此，冠心病合并糖尿病患者的CMVD更常见、更严重，及早干预不容忽视。

2.3 女性冠心病

2016年AHA指南推荐了验前概率(或称先验概率)的概念，即通过简单的问诊来了解患者发生冠状动脉狭窄的比例，主要包括性别、年龄、心血管危险因素、症状是否典型。一项关于女性冠心病的研究结果显示[13]，使用AHA指南预估的冠状动脉狭窄患病率远远高于冠状动脉造影的阳性率，表明女性冠心病主要以非阻塞性冠心病为主，且患病率被远远低估。导致女性冠心病患者发生CMVD的因素主要包括以下几个方面[5,14-15]：绝经期后女性雌激素缺乏是女性微血管病变的主要发病机制之一，雌激素有抗动脉粥样硬化、抗炎及抑制细胞增殖的作用，其还可增高高密度脂蛋白胆固醇水平，加强抗氧化作用，减少一氧化氮清除，达到抗心肌缺血作用。雌激素缺乏可导致血管舒缩异常，包括冠状动脉内皮功能受损、血管平滑肌功能障碍、微血管痉挛、血液黏稠度和血流动力学改变。绝经后女性若合并较多心血管危险因素(肥胖、高血压、糖尿病等)，其冠状动脉小血管的斑块较男性更重，更易造成微血管功能障碍；女性心脏自主神经系统功能失调更常见，使冠状动脉微血管紧张度改变导致CMVD。因此，CMVD是女性冠心病的主要机制之一，也是治疗的主要靶点。

2.4 冠心病合并高血压

一项评估高血压患者的微血管病变情况的研究[16]采用多普勒超声心动图测定CFR，以评估患者的微血管病变。CFR<2提示存在微血管病变，结果提示35%的高血压患者存在微血管病变。高血压合并左室肥厚者，收缩压越高、左室厚度越大，其冠状动脉阻力就越大、CFR就越低[17]。高血压左室肥厚患者易发生微血管病变的机制主要包括：(1)结构改变：是指血管重构，长期高血压使血管中膜平滑肌细胞肥大以及胶原沉积增加，伴随不同程度的血管内膜增厚，表现为肌壁间微小冠状动脉血管壁增厚导致的不良重构，使得血管内侧壁面积增加，管腔相对减少，从而导致最小冠状动脉阻力增加以及CFR减少。(2)血管外改变：是指血管外挤压，高血压左室肥厚导致心室压力增大，此外，冠状动脉小血管穿插在心肌中间，受心肌挤压的作用，而高血压左室肥厚会增加收缩期心肌内压，导致血管外压迫增加。(3)微血管功能方面：细胞表面受体、细胞内信号通路发生异常，会使收缩敏感性增加，血管舒张功能减弱，而舒血管功能异常可能导致平滑肌细胞对多种代谢调节物质刺激的舒张反应受损，进而发生微血管病变，这种病变在高血压前期就已开始发生。

2.5 PCI后无复流/慢血流

无复流/慢血流现象是PCI后的严重并发症，是CMVD的一种类型。这种现象会显著增加患者的心血管不良事件发生风险[18]：如左室功能不全发生率增加55%，主要心脑血管不良事件发生率增加2倍，心肌梗死发生率增加4倍，死亡率增加2.7倍。PCI后患者发生无复流/慢血流原因在于[19-20]：(1)因为冠状动脉中不稳定斑块的自身破裂或PCI相关的动脉粥样硬化斑块碎片、微栓子和中性粒细胞-血小板聚集物可导致冠状动脉微循环栓塞。(2)因为球囊扩张诱发的缺血及动脉机械牵张引起交感-肾上腺素能系统活性增强，使冠状动脉微血管收缩，导致心肌CFR一过性减少。(3)PCI后再灌注血流再次损伤血管内皮细胞，主要因为再灌注过程中氧自由基产生增多、补体系统的激活及中性粒细胞活化及聚集之间的相互作用会加重微循环障碍。(4)微循环损伤的个体易感性，其分为遗传易患性和获得易患性，前者指先天的个体差异，后者指多种导致冠心病的危险因素(如高血压、糖尿病等)会损伤冠状动脉微循环，进而促使冠状动脉无复流的发生。由此可见PCI后易发生微血管栓塞和微血管功能改变，从而导致无复流/慢血流。因此，预防和治疗无复流/慢血流是保障PCI成功的重要课题。

2.6 急性心肌梗死

一项研究[21]对首次急性心肌梗死患者，通过心脏核磁延迟增强检测冠状动脉微血管阻塞，结果显示冠状动脉微血管阻塞的总体发生率为53%；ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者冠状动脉微血管阻塞发生率是非STEMI患者的2倍；梗死面积与透壁程度是冠状动脉微血管阻塞的独立预测因子。急性心肌梗死本身可造成CMVD，即使在血流恢复后，这种病变也不能完全逆转，合并CMVD的急性心肌梗死患者预后不良[22]。心肌梗死患者发生CMVD的主要机制在于[23-24]：(1)心肌梗死后患者的破裂斑块及血栓碎屑可堵塞远端微血管；(2)心肌急剧缺血引起化学趋化物质介导的黏附分子依赖性的炎症细胞浸润，促使心肌和血管炎症反应，激活血小板及炎症因子，加重微循环障碍；(3)血管闭塞后心肌血流中断，细胞膜结构和线粒体功能受损，心肌细胞通透性增加致心肌水肿可能挤压微血管床，降低微循环灌注；(4)心肌缺血后，如交感神经兴奋引起的微血管痉挛以及心肌炎症反应也会导致微血管病变的发生。

3 治疗

3.1 危险因素和生活方式的管理

主要包括血压、血糖、血脂的良好管控，戒烟，健康饮食，肥胖者降低体重指数，规律锻炼提高活动耐量等。高血压患者应首选血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗，血管紧张素转化酶抑制剂改善微血管内皮功能,增加一氧化氮的利用度，改善血流介导的血管扩张。高胆固醇血症患者应使用他汀类调脂药物，有助于改善血管内皮功能，糖尿病患者口服降糖药或用胰岛素可改善冠状动脉微血管内皮功能，肥胖者减轻体重有助于改善CFR[25]。

3.2 抗心肌缺血/心绞痛

(1)β受体阻滞剂:可降低心肌耗氧量，减慢心室率，延长心室舒张期时间，增加心室舒张期容积，从而增加舒张期冠状动脉灌注，减少心肌缺血和心绞痛症状的发生，同时具有α和β受体阻滞作用(如卡维地洛)和有抗氧化功效(如奈比洛尔，较美托洛尔有更好的疗效)。单用β受体阻滞剂效果欠佳时可联用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂增加疗效。(2)硝酸酯类药物:对合并存在心外膜下冠状动脉狭窄和/或痉挛者效果好，对单纯的CMVD含服硝酸甘油疗效较差，主要因冠状动脉微循环阻力血管缺乏硝酸酯转化酶和一氧化氮受体而不起作用。(3)钙离子拮抗剂类药物：非二氢吡啶类钙离子拮抗剂可减慢心律，增加心室舒张期冠状动脉灌注，改善心肌缺血；二氢吡啶类钙离子拮抗剂可抑制钙离子进入平滑肌细胞，舒张血管，增加心肌血氧需求，既能减少胸痛发作次数又能降低疼痛程度。钙离子拮抗剂对微血管痉挛为主的心绞痛效果好，但增加冠状动脉血流量不显著。(4)ATP敏感性钾通道开放剂:如尼可地尔，结构上属硝酸盐类，可有效扩张不同直径的冠状动脉，尤其是微血管，随机试验显示其可改善心绞痛症状和心电图运动试验结果，因此首选用于冠状动脉微血管心绞痛患者[26]。(5)其他：①晚期钠通道阻滞剂雷诺嗪在小样本CMVD患者研究中可显著改善心绞痛症状和左心室舒张功能，增加CFR[27]。②窦房结起搏电流阻滞剂伊伐布雷定具有改善冠状动脉微血管心绞痛症状的作用，伊伐布雷定还可替代不能耐受β受体阻滞剂者。③Rho激酶抑制剂法舒地尔可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少心绞痛发作。

3.3 STEMI合并冠状动脉微血管阻塞

(1)冠状动脉内血栓负荷高，血栓抽吸术、远端滤网可能有助于改善冠状动脉微循环和再灌注[28]；(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(替罗非班)在血栓负荷重行直接PCI患者冠状动脉内使用，可通过改善冠状动脉微血管阻塞而减小梗死面积，改善心肌灌注；(3)腺苷：在STEMI早期(<3 h)，冠状动脉内大剂量使用可改善冠状动脉微血管阻塞，与安慰剂相比，可降低远期死亡风险[29]；(4)前列地尔在直接PCI前使用，可显著降低计帧的TIMI血流(指从冠状动脉开始显影至标准化的远端标记显影所需的帧数),减少慢血流出现，改善心功能[30]；(5)曲美他嗪在血管再通前30 min口服负荷量可显著降低术后血清肌钙蛋白，但需更多临床试验证明。

3.4 其他辅助治疗

包括增强型体外反搏、神经刺激、认知行为干预等可改善胸痛症状，使CMVD患者获益。

4 结语

CMVD是导致冠心病的基本机制，并且会增加患者心血管不良事件的发生风险。CMVD在临床实践中涉及的患者人群广泛。CMVD可单独存在，也可和阻塞性冠状动脉病变并存。目前尚无特异性药物及国际指南针对CMVD，治疗主要与冠心病类似。对CMVD的认识和干预还需医务工作者不断努力。

[ 参 考 文 献 ]

[1] Patel MR,Peterson ED,Dai D,et al.Low diagnostic yield of elective coronary angiography[J].N Engl J Med,2010,362:886-895.

[2] Camici PG,d'Amati G,Rimoldi O.Coronary microvascular dysfunction:mechanisms and function assessment[J]．Nat Rev Cardiol,2015,12(1):48-62．

[3] Sara JD,Widmer RJ,Matsuzawa Y,et al.Prevalence of coronary microvascular dysfunction among patients with chest pain and nonobstructive coronary artery disease[J].JACC Cardiovasc Interv,2015,8(11):1445-1453.

[4] 谷臣锋,刘剑雄.冠状动脉微血管功能障碍研究进展[J].心血管病学进展,2017,38(3):338-342.

[5] 陈韵岱.女性冠状动脉微血管病变的诊断和治疗[J].心血管病学进展,2012,33(5):559-562.

[6] von Scholten BJ,Hasbak P,Christensen TE,et al.Cardiac(82)Rb PET/CT for fast and non-invasive assessment of microvascular function and structure in asymptomatic patients with type 2 diabetes[J].Diabetologia,2016,59(2):371-378.

[7] Seferovi PM,Paulus WJ.Clinical diabetic cardiomyopathy:a two-faced disease with restrictive and dilated phenotype[J].Eur Heart J,2015,36(27):1718-1727.

[8] 沈迎,张瑞岩,丁风华,等.糖尿病与冠状动脉微血管性心绞痛[J].国际心血管病杂志,2016,43(5):257-260.

[9] 龙艳,苏珂，彭鹰，等.血糖波动与氧化应激对2型糖尿病微血管病变的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2014,16(2):147-150.

[10] Crea F,Camici PG,Merz CNB.Coronary microvascular dysfunction:an update[J].Eur Heart J,2014,35(17):1101-1111.

[11] Stergiopoulos K,Brown DL.Initial coronary stent implantation with medical therapy vs medical therapy alone for stable coronary artery disease:meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arch Int Med，2012,172(4):312-319.

[12] 王玉泉,胡厚源.冠脉微血管功能障碍在糖尿病性心肌病发病中的作用[J].重庆医科大学学报,2015,40(11):1383-1386.

[13] Cheng VY,Berman DS,Rozanski A,et al.Performance of the traditional age,sex,and angina typicality-based approach for estimating pretest probability of angiographically significant coronary artery disease in patients undergoing coronary computed tomographic angiography:results from the multinational coronary CT angiography evaluation for clinical outcomes:an international multicenter registry(CONFIRM)[J].Circulation,2011,124(22):2423-2432.

[14] 赵洪涛.女性绝经前后冠心病患者临床及冠状动脉病变特点分析[J].中国循证心血管医学杂志,2016,8(3):367-369.

[15] 吴易航,邓翠云.微血管性心绞痛发病机制及治疗研究进展[J].中外医疗,2017,36(14):196-198.

[16] Erdogan D,Yildirim I,Ciftci O,et al.Effects of normal blood pressure,prehypertension,and hypertension on coronary microvascular function[J].Circulation,2007,115:593-599.

[17] Rimoldi O,Rosen SD,Camici PG.The blunting of coronary flow reserve in hypertension with left ventricular hypertrophy is transmural and correlates with systolic blood pressure[J].J Hypertens,2014,32(12):2465-2471.

[18] Li DB,Hua Q,Liu Z,et al.Predictors and long-term prognosis of angiographic slow/no-reflow phenomenon during emergency percutaneous coronary intervention for ST-elevated acute myocardial infarction[J].Clin Cardiol,2010,33(12):7-12.

[19] Niccoli G,Burzotta F,Galileo L,et al.Myocardial no-reflow in humans[J].JACC,2009,54(4):281-292.

[20] 吴源鸿,林冬铭,罗颖,等.冠状动脉无复流机制及评估方法研究进展[J].心脑血管病防治,2017,17(1):49-52.

[21] Assche LM,Bekkers SC，Senthilkumar A,et al.The prevalence of microvascular obstruction in acute myocardial infarction:importance of ST elevation,infarct size,transmurality and infarct age[J].J Cardiovasc Magn Reson,2011,13(1):147-148.

[22] Heusch G,Kleinbongard P,Skyschally A.Myocardial infarction and coronary microvascular obstruction:an intimate,but complicated relationship[J].Basic Res Cardiol,2013,108(6):1-3.

[24] Jaffe R,Charron T,Puley G,et al.Microvascular obstruction and the no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention[J].Circulation,2008,117(24):3152-3156.

[25] Nerla R,Tarzia P,Sestito A,et al.Effect of bariatric surgery on peripheral flow-mediated dilation and coronary microvascular function[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012,22:626-634.

[26] Lanza GA,Parrinello R,Figliozzi S.Management of microvascular angina pectoris[J].Am J Cardiovasc Drugs,2014,14:31-40.

[27] Bairey Merz CN,Handberg EM,Shufelt CL,et al.A randomized,placebo-controlled trial of late Na current inhibition(ranolazine)in coronary microvascular dysfunction(CMD):impact on angina and myocardial perfusion reserve[J].Eur Heart J,2016,37:1504-1513.

[28] 张运,陈韵岱,傅向华,等.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识[J].中国循环杂志,2017,32(5):421-430.

[29] Bulluck H,Sirker A,Loke YK,et al.Clinical benefit of adenosine as an adjunct to reperfusion in ST-elevation myocardial infarction patients:an updated meta-analysis of randomized controlled trials[J].Int J Cardiol,2015,202:228-237.

[30] 秦伟彬,何贵新,陈雅璐.冠心病心肌微循环障碍的诊疗新进展[J].微创医学,2017,12(4):511-514.