马瑞彦 综述 肖颖彬 审校

(陆军军医大学新桥医院心血管外科研究所，重庆 400037)

心房颤动是临床最常见的心律失常之一，导致心血管疾病发病率和死亡率显著升高，除了瓣膜病、心力衰竭外，常见的心血管危险因素糖尿病、高血压等都可以促进心房颤动的发生；尤其是糖尿病对心房颤动的影响日益受到重视[1]。由于肥胖、压力、久坐的生活方式等因素影响，糖尿病的发病率持续升高，2014年，全世界的糖尿病患者已达到了3.87亿，临床上糖尿病并发心房颤动的比率逐步升高，但糖尿病导致心房颤动的分子机制仍不清楚[2-3]。对于在心房颤动发生发展中发挥关键作用的心房重构，目前仍不清楚是糖尿病直接影响心房组织还是通过其他途径参与了心房重构[4]。

既往，糖尿病对心肌重构的影响主要是集中于左心室，对左心房影响的研究很少[5]，新近，左房功能对左心室舒张功能不全的影响以及左房在心房-心室偶联中的作用引起了广泛关注[6-7]。虽然糖尿病对左房功能的影响无更多的研究数据支持，但随着电生理技术的进步，新的超声技术如二维斑点跟踪成像技术的应用，为研究左房功能提供了更精确、更敏感和更可靠的信息，使进一步阐明糖尿病时心房重构和相关心房颤动的发生机制成为可能。现就近年来糖尿病致心房重构的分子机制及临床治疗进展进行综述。

1 糖尿病、心房颤动和心房重构

临床研究显示：糖尿病相比其他致病因素(年龄、高血压、肥胖等)促发心房颤动的作用更为显著，在合并有糖尿病的高血压患者更易发生心房颤动，而且糖尿病和高血压对心房颤动的发生有协同效应，其机制可能是胰岛素抵抗导致的糖尿病、高血压和心房颤动之间的相互作用[8]。已证实：长期患有糖尿病或血糖控制不良的患者，心房颤动发生的风险显著增高，甚至发生心房颤动的风险概率会增加40%；反过来，糖尿病患者并发心房颤动后，其心血管相关意外事件(猝死、脑卒中、心力衰竭)会增加61%[9-10]。有证据表明：糖尿病与心房颤动导管消融后的复发紧密相关，在血糖异常的患者，射频导管消融后心房颤动复发率会更高，而且糖尿病患者左心房增大，由此导致了左心房组织的异质性和心房颤动的发生[11]；在胰岛素抵抗为主要特征的代谢综合征患者，心房颤动复发率明显升高，而其中28%合并有糖尿病，这些临床证据充分显示了糖尿病和心房颤动的紧密相关性。

鉴于糖尿病涉及胰岛素抵抗、糖耐量异常、凝血异常、血管生成、细胞外基质的逆转等代谢缺陷，这些代谢改变进一步导致了内皮功能损伤和肾素-血管紧张素系统激活，加速了心房重构的发生，导致出现心房颤动[12]。另外，糖尿病经常伴发的氧化应激和炎症，也会引起心房形态改变，既往发现糖尿病时氧化应激和炎症分子标志物仅和左心室的形态改变相关。糖尿病患者的左心房功能不全与左心室舒张功能不全密切关联，主要原因是糖尿病时微血管受损导致心肌灌注不良，其次，左房功能不全是糖尿病患者心血管不良事件的重要预测因子，如心肌梗死、脑卒中、新发心房颤动。

糖尿病患者心房重构以及心房颤动的发生主要包括以下几个方面：(1)糖尿病患者心房扩大也是左心房功能受损的因素。Kadappu等评估了糖尿病患者左心房容量、左心房功能以及他们和舒张功能的关系，证实了在糖尿病合并高血压患者，左心房扩大和左房舒张功能不全相关。因此可推测，临床上糖尿病患者的舒张功能不全和心肌病变导致左心房扩大。(2)糖尿病患者心房的心内膜下发生纤维化，导致心房壁弹性下降，而心房的弹性是调节心房贮备功能的主要因子[13]。(3)糖尿病时心房组织出现传导和不应期改变等电生理特性异常[14]；临床上，在心房颤动的射频导管消融时，血糖异常的患者双侧心房的激活时间均显著延长，双极电压则显著降低，而射频导管消融后，血糖代谢异常的患者心房颤动更易复发。(4)糖尿病时自主神经系统功能紊乱，主要是交感神经兴奋，为心房源性心律失常提供基础，导致心房功能受损和心房颤动的发生。(5)糖尿病患者常伴有心室舒张功能不全目前已被广泛证实，而左心室舒张功能不全是心房功能不全的独立预测因素，同时胰岛素抵抗导致的血压升高会影响心房的血流动力学[15]，使心房功能降低。

2 糖尿病患者心房重构的分子机制

尽管关于糖尿病并发心房颤动的具体病理生理学机制未完全阐明，但糖尿病对结构重构、电重构、自主神经重构、连接蛋白重构和氧化应激发挥了重要作用，从而影响心房重构进程，促进了心房颤动的发生和发展。

2.1 心房结构重构

左心房扩大和间质纤维化为特征的心房结构重构是糖尿病患者发生心房颤动的关键因素。动物实验表明，糖尿病患者左心房发生了结构重构[16]，心房纤维化可由以下因素引起：炎症，晚期糖基化终末产物(AGE)的增加，高表达的转化生长因子(TGF)-β1、缝隙连接蛋白(Cx)40、Cx43的表达改变。

在转基因2型糖尿病大鼠中，尽管心房有效不应期未改变，但心房之间的激活时间显著延长，而且出现了弥漫性间质纤维化，这可能是为糖尿病相关心房颤动的发生提供了主要基质。在四氧嘧啶诱导的糖尿病家兔模型中，高血糖有助于心房扩张、间质纤维化和离子重构，并增加心房颤动的易感性，促进心房颤动的发生和持续[17]。而AGE和相关受体通过上调结缔组织生长因子介导了糖尿病大鼠心房肌弥散性间质纤维化，促进了心房结构重构，而且AGE的抑制剂能下调生长因子的表达，显著抑制糖尿病介导的心房纤维化。

2.2 心房电重构

心房电重构的主要特征包括：心房有效不应期缩短和离散性增加，心房间传导延迟，频率适应性减退[18]。已证实糖尿病患者左心房直径和心房激活时间及电压的改变，不仅和心房的电重构有关，同时和结构重构也密切相关。Chao等[11]发现经历射频导管消融的阵发性心房颤动合并糖代谢异常的患者，其左右心房电压由于心房的结构重构和电重构而显著下降。研究表明，糖尿病患者心房的特征在于传导减慢，传导的异质性改变，动作电位持续时间(APD)的延长，增加空间离散，而无APD频率依赖性的缩短和APD交替的增加。Liu等利用兔糖尿病模型，发现钠电流减少，L-型钙离子电流增加，心房有效不应期分散和心房间传导时间增加，心房颤动的诱导率显著增加[19]。

另外，糖耐量异常的患者较正常人房内和心房之间的电机械活动显著延迟，Ayhan等利用组织多普勒成像检测了空腹血糖异常患者的心房传导时间和心脏机械功能，结果显示空腹血糖异常患者的左心房被动排空容量、左房被动排空分数明显降低；同时，这些患者的侧向和室间隔与二尖瓣环心房传导时间以及心房间与心房内的电机械延迟显著升高；有多元回归分析显示，血糖的水平和心房间电机械延迟显著相关，表明血糖水平异常可能是心房颤动发生的独立危险因素[13]。

2.3 自主神经重构

糖尿病对自主神经系统(交感和副交感)的影响已得到研究确认，糖尿病患者的心房组织具有更强的摄取胆碱和释放去乙酰胆碱能力[20]。 研究证实，糖尿病小鼠在接受交感神经刺激后更易发生心房颤动，原因是有效不应期缩短和离散性增加，但刺激副交感神经则有效不应期和离散性无改变，心房颤动的发生率并未增加，提示自主神经重构在糖尿病患者心房颤动发生中起重要作用，其机制可能是高血糖通过影响神经血液灌流，激活细胞代谢及氧化还原相关的生物学途径，导致心脏自主神经系统产生病变。糖尿病患者植物神经功能紊乱可由如晚期糖基化产物、自由基产生增加导致的氧化应激增强，多元醇和蛋白激酶C途径激活，ADP-核糖基化及神经元损伤等高血糖相关的病理生理通路引起。

2.4 氧化应激

糖尿病的高血糖状态和血糖波动可通过不同的作用机制导致组织和器官出现氧化应激[21]，在心房中氧化应激或许在糖尿病心房重构中发挥特殊作用：有临床研究发现2型糖尿病心房组织氧化应激增加，对心房肌线粒体相关脂质和糖类代谢及活性氧(ROS)产生影响[22]，笔者未发表的研究结果发现：相比正常小鼠，在用high-fat-diet(含60%的脂肪)诱导的糖尿病小鼠中，心房肌细胞的线粒体ROS显著增加，而使用线粒体特异性抗氧化剂处理后，心房肌细胞的ROS明显降低，充分证实了糖尿病患者心房肌ROS的主要来源是线粒体氧化应激。有新的研究证据显示，氧化应激是脏器纤维化发生的诱因，也是结果，尤其是ROS在激活成纤维细胞过程中发挥重要作用；促纤维化关键因子TGF-β1被发现是氧化应激过程中ROS产生和减少的关键分子，同时ROS可激活TGF-β1；这充分表明在心房重构，尤其是结构重构过程中，氧化应激和纤维化之间密切关联[23]。

2.5 连接蛋白重构

连接蛋白在心房中主要表达的是Cx40，还有少部分的Cx43和Cx45，已证实每一种连接蛋白可形成一类具有独特电生理属性的通道，并和心房肌兴奋传导特性密切相关，将Cx40编码基因突变或缺失后，显著改变心房组织传导特性，易诱发心房颤动[24]。

连接蛋白重构在糖尿病相关的心房颤动基质改变中发挥显著作用，Watanabe等在链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型中，发现Cx40的表达水平较正常对照组显著升高，提示Cx40在心房重构中发挥重要作用[25]。通过对糖尿病大鼠心房Cx43表达和磷酸化改变的研究，发现糖尿病大鼠心房组织的Cx43表达水平显著上调，但Cx43的磷酸化水平显著降低，这些表明糖尿病可改变心房连接蛋白的表达及分布来导致心房重构和心房传导异常。因此，连接蛋白基因治疗可保留心房传导特性，防止心房颤动的发生[26]。

3 糖尿病患者相关心房颤动的治疗策略

心房颤动的治疗主要是控制症状和预防并发症。对伴有糖尿病的心房颤动患者，虽然关于抗心律失常药物、抗凝药物与并发症以及是否合并糖尿病之间的关系，目前的研究报道和荟萃分析的结果并不一致，但国内外指南建议应将两种疾病一起考虑，尤其是糖尿病患者相关心房颤动的上游治疗应引起重视，主要包括调控糖尿病患者心房重构基质而避免离子通道阻断剂的不良反应。

噻唑(烷二酮类)属于胰岛素增敏剂，通过过氧化物酶体增殖物激活受体-c(PPAR-c)，改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗[27]。Chao等[11]研究了12 605例糖尿病患者使用噻唑烷二酮后的新发心房颤动情况，发现噻唑烷二酮可减少31%的心房颤动发生率。临床证据表明罗格列酮治疗后可显著减少2型糖尿病患者阵发性心房颤动的发生，在合并糖尿病的一些心房颤动患者，使用吡格列酮可增加窦性心律的维持，减少再次手术消融的概率[28]。

针对糖尿病时肾素-血管紧张素-醛固酮系统上调，使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)可有效抑制心房颤动的发生，同时，ACEI和ARB对复发心房颤动较新发生的心房颤动作用效果更好[29]。链脲霉素诱导的糖尿病大鼠中，坎地沙坦治疗能减少结缔组织生长因子的表达，有效地抑制心房纤维化而减轻心房重构，其机制可能是通过降低高级糖基化终末产物及其受体的相互作用及药物的直接影响。

降脂药普罗布考可减少自由基的产生，增加如谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性，抑制NADPH氧化酶活性，防止脂质过氧化；另外，可有效抑制心房的神经生长因子-β上调，减弱心房神经异质性和交感神经支配来改善心房重构，降低心房颤动的发生和持续；而且普罗布考可显著抑制核因子-κB、TGF-β和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的表达，降低C反应蛋白水平发挥抗炎作用，减轻左心房间质纤维化和心房重构，减少心房颤动的发生[30]。

其他潜在的针对上游心房结构重构、炎症和氧化应激治疗策略，如他汀类药物、多不饱和脂肪酸和一些抗氧化剂：维生素C、E，N-乙酰半胱氨酸和黄嘌呤氧化酶抑制剂等非抗心律失常药物能直接拮抗心房结构和电重构、炎症、氧化应激，提示可作为心房颤动治疗的新靶点，但仍需进行一些前瞻性研究来确定这些药物对糖尿病患者发生心房重构的保护作用。

4 小结与展望

糖尿病是临床上心房颤动发生和持续的一个重要危险因素，心房颤动常伴随在糖尿病患者中，随着发病率上升，将来这两种疾病共存的状态会越来越多。糖尿病患者发生心房颤动的病理生理机制包括结构重构、电生理重构、自主神经重构、氧化应激和连接蛋白重构等。抗氧化剂和抗炎效应的上游治疗在预防和治疗糖尿病患者相关心房颤动时可能发挥重要作用。今后仍需实施新的包括大量临床的前瞻性研究和基础试验研究，进一步明确相关分子机制和改进目前上游治疗策略的角色，实现对两种疾病共存的个体化治疗策略。

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