沈彬倩 综述 李骊华 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

随着生活水平的提高，人们对酒精引起的相关健康问题也日益重视。长期大量饮酒可导致酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。ACM在1877年被首次提出，是一种以左心室扩张、心室重量增加、心室收缩功能障碍、伴或不伴室壁变薄为特征的获得性心肌病。关于ACM的诊断，目前大多数研究采用以下标准：男性平均每天乙醇摄入量超过80 g，女性超过40 g；饮酒史至少5年；除外其他原因引起的心肌病[1-3]。ACM的平均发病年龄在50岁左右[4]。酗酒者中ACM患者占21%～32%[2]。扩张型心肌病中ACM患者占23%～47%[1]。ACM患者中，男性可占到90%[5]。Manthey等[6]预测中国ACM患者死亡率为每10万人中5.1个。

1 乙醇的代谢

乙醇在胃和小肠中通过被动扩散被吸收[7]。肝脏是其主要代谢场所，乙醇通过乙醇脱氢酶和过氧化氢酶产生乙醛。乙醛经乙醛脱氢酶生成乙酸进入线粒体参与三羧酸循环，最后分解成二氧化碳和水[8]。而心脏、脑等其他器官也存在乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶，乙醇及其代谢产物乙醛的蓄积可损伤这些器官，引起ACM、韦尼克脑病(Wernicke’s encephalopathy)等[9]。

2 病理改变

ACM患者心肌活检可发现心肌细胞肿胀或丢失、细胞内糖原及脂类沉积、内质网及线粒体水肿、肌原纤维结构破坏、不同程度的纤维化、轻度白细胞浸润、主要组织相容性复合体1类和2类表达增加、免疫球蛋白与肌纤维膜及肌球蛋白结合等。这些病理改变与扩张型心肌病类似[10-11]。

3 发病机制

3.1 氧化应激

氧化应激可能是ACM的始动机制[4]。乙醇主要通过以下三个方面引起自由基蓄积和氧化应激：(1)诱导细胞色素P450 2E1表达并使丙二醛水平升高，致自由基生成增多[4,12]。(2)下调谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的表达，使自由基清除减少[4,13]。(3)激活肾素-血管紧张素系统。饮酒使血管紧张素Ⅱ水平增加，血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体Ⅰ结合，激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶，促进氧自由基生成[8]。上述机制共同引起自由基蓄积，造成心肌细胞丢失及排列杂乱、肌浆网功能障碍、细胞内钙离子失调、线粒体功能障碍、肌纤维ATP酶活性下降、肌纤维钙敏感性减弱、收缩蛋白破裂及排列紊乱等[4]。

3.2 细胞凋亡

细胞凋亡是重要机制之一，同时也可能是氧化应激和脂质过氧化的结果。研究发现酗酒者中抑制凋亡的B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia 2，Bcl-2)和促进细胞凋亡的Bcl-2相关X蛋白这两个蛋白水平显著升高。故细胞凋亡可能与Bcl-2及Bcl-2相关X蛋白的表达增加有关[14-15]。

3.3 线粒体结构及功能障碍

线粒体是乙醇诱导活性氧产生的场所，亦是活性氧的主要损伤靶点。线粒体受损后可出现体积增大、解体、数量增加、线粒体嵴丢失或变形等改变[4]。线粒体功能障碍致使ATP水平下降、线粒体膜电位改变、细胞色素氧化酶活性下降、多种线粒体蛋白表达下降[14]。

3.4 脂肪酸代谢紊乱

长期大量饮酒上调长链脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)转运相关基因的表达，如脂肪酸转运蛋白1和长链脂酰CoA合成酶，增加心肌细胞对LCFA的摄取[16]。乙醇通过改变细胞膜通透性使三羧酸循环中某些酶(如肉毒碱、谷草转氨酶、苹果酸脱氢酶等)从心肌细胞中逸出，使细胞不能有效利用脂肪酸产生能量。摄取增加及利用减少，共同使心肌细胞中LCFA含量升高。未被利用的LCFA可被酯化形成三酰甘油[4]。三酰甘油在心肌细胞堆积，对心肌造成不可逆损伤，导致心肌细胞坏死或凋亡，或使心肌细胞兴奋性增高致心律失常[8,12]。脂肪酸亦可与乙醇生成脂肪酸乙酯，后者附于线粒体上并干扰线粒体功能[14]。

3.5 蛋白合成减少及降解加速

长期饮酒会减少心肌细胞骨架蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶、脂肪酸代谢相关蛋白的合成，加速蛋白的降解，从而减少心室壁的厚度，降低心室壁的舒缩功能，使心脏泵血能力下降[4]。研究发现，乙醇能增加细胞自噬而造成蛋白过度分解，这可能与乙醇降低了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapaciousmycin，mTOR)的活性相关。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与多种信号途径，通过偶联增生刺激功能在细胞生长增殖及蛋白合成等过程中发挥重要作用，激活mTOR可抑制细胞自噬。而长期乙醇摄入会降低mTOR的活性，从而使细胞自噬增加，细胞内蛋白被过度分解[15]。

3.6 维生素B族缺乏

长期饮酒造成B族维生素缺乏，促进ACM的发生发展。维生素B1为氨基酸及糖类代谢所必需，它的缺乏可导致氧化代谢受阻而造成丙酮酸及乳酸堆积，影响机体能量供应；维生素B1亦可抑制胆碱酯酶的活性，缺乏维生素B1时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，神经冲动传导障碍，影响心肌功能[17]。维生素B6不足时可影响蛋白质、碳水化合物、脂类的代谢。缺乏叶酸和维生素B12时，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成与转化将受阻。另外，维生素B6、维生素B12及叶酸的缺乏可影响同型半胱氨酸分解，血浆中同型半胱氨酸水平升高，基质金属蛋白酶-9表达增加，促进心肌纤维化和心肌重构[12]。

4 临床表现及诊断

ACM患者早期可无症状[14,18]，后期心肌损害较重时，可出现心力衰竭及各种心律失常表现：乏力、心悸、劳力性呼吸困难、凹陷性水肿、少尿等；心律失常包括期前收缩、心房颤动、心房扑动、室上性心动过速、左束支传导阻滞、ST-T改变、室性心动过速、心室颤动等[10,19-20]。

超声心动图可发现左室扩张或肥大、心房扩大、射血分数降低、二尖瓣及三尖瓣反流、少量心包积液等，心房颤动患者中可见心房血栓[21]。胸部X射线片可发现心脏增大、肺淤血、胸腔积液等。心脏磁共振成像检查能提供准确的心肌厚度、心室形状和容量、室壁运动度和心室功能等资料，并且通过信号强弱提示心肌不同组分，如延迟增强提示心肌纤维化等，虽然仅依靠磁共振成像检查无法与扩张型心肌病鉴别，但结合饮酒病史等，仍可在ACM诊断中发挥一定价值[22]。

血生化检查中下列非特异性指标可供参考。一次摄入超过5标准杯或1 800 mL啤酒(1标准杯相当于360 mL普通啤酒)时检测血液或者呼出气体乙醇浓度，≥11 mmol/L可诊断急性酒精中毒；乙醇引起急性心肌损伤的1～3 d内可检测到肌钙蛋白和肌酸激酶同工酶升高[10]。磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanols,PEth)是一类通过磷脂酶D作用形成的磷脂，只在乙醇存在时生成，血液中的PEth水平可提示既往乙醇摄入量，如乙醇摄入<48 g/d持续3周，全血PEth浓度一般<0.7 μmol/L；乙醇摄入48～102 g/d持续3周时，PEth浓度可达1.0～2.1 μmol/L[23]。长期乙醇摄入导致维生素B12和叶酸缺乏时常有平均红细胞容积升高，即大红细胞症。N末端脑钠肽前体可用于心力衰竭患者的随访。合并酒精性肝病时，γ-谷氨酰转肽酶和氨基转移酶升高，且天冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值大于1[2,10]。

5 治疗及预后

ACM的治疗主要包括戒酒、抗心律失常和抗心力衰竭治疗。戒酒是治疗ACM的关键，早期患者通过戒酒可使心脏功能部分或完全恢复[2]，而出现心律失常或心力衰竭时需药物及其他治疗。治疗药物包括：(1)维生素B族，如补充维生素B1可稳定细胞膜，减少蛋白破坏及心肌细胞凋亡等；补充维生素B6、维生素B12和叶酸可降低血浆同型半胱氨酸，减少心肌基质金属蛋白酶-9的表达，减轻心肌纤维化，延缓ACM的发病进程；(2)优化心肌能量代谢药物，如曲美他嗪、辅酶Q等；(3)抗心力衰竭及心律失常药物，如利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、洋地黄类药物等[5,17,24-25]。发生恶性室性心律失常及心源性猝死风险高的患者可选择植入型心律转复除颤器植入，但由于ACM患者心脏功能的可恢复性，合适的植入时机存在争议[11]，2015年西班牙一项研究认为，若这类患者经过戒酒及药物治疗1年后心脏功能仍无明显恢复(如左室射血分数仍未恢复到40%以上)，即可考虑植入型心律转复除颤器的植入[19]。心室扩张显著合并完全性左束支传导阻滞患者可植入心脏再同步化治疗。出现难治性心力衰竭患者可选择心脏移植手术。

近年来，人们通过动物实验积极寻找着新的ACM治疗靶点。美国一项研究发现，转化生长因子-β可能是乙醇所致心肌纤维化进程中的一个关键因素，乙醇摄入会刺激成纤维细胞释放转化生长因子-β而促进心肌纤维化，故抑制转化生长因子-β的功能将有助于阻止纤维化进程[26]。近期一项动物实验发现，敲除蛋白信号调节因子6相关基因后的小鼠乙醇摄入减少，同时乙醇引起的心肌肥大及纤维化程度显著降低[27]，因此，未来有可能通过抑制人体蛋白信号调节因子6的表达帮助酗酒者戒酒并治疗ACM。

相对于扩张型心肌病，ACM患者预后较好。2015年一项研究纳入了94例ACM患者，平均随访59个月后，1/3患者病情较重，接受了心脏移植手术或者死亡，余下患者部分病情保持稳定，部分左室射血分数得到改善。有研究者发现将饮酒量减至中等水平(乙醇摄入20～30 g/d)或更少的患者与戒酒患者预后相似[28]。当出现心房颤动、QRS波群宽度>120 ms，或未使用β受体阻滞剂，往往预后不良[4]。

6 总结及展望

酒精消费是加重全球疾病负担的原因之一，在“酒文化”发达的中国亦是如此。长期大量饮酒引起的ACM，近年来发病率逐渐升高，引起社会重视。且由于目前饮酒现象主要依靠自我上报、一些地区疾病诊断编码模糊(如被归为“其他类型心肌病”或“酒精相关综合征”)而造成漏报、对ACM的认识不够全面等原因[14]，发病率可能被低估。平均每日乙醇摄入>80 g并持续5年以上，同时排除其他类型心肌病后可诊断ACM，该病特点为心脏扩大、心律失常及心功能不全。ACM的发病机制尚未完全明确，目前的研究发现主要有氧化应激、细胞凋亡、线粒体结构及功能障碍、脂肪酸代谢紊乱及营养障碍等。早期患者通过戒酒等治疗可使心脏功能恢复，出现症状者则需抗心律失常及抗心力衰竭等治疗。因此人们需提高对ACM的认识，宣传过度饮酒的危害，并可通过筛查长期大量饮酒者发现早期ACM患者，及时干预而改善其预后[7]。除了每日平均饮酒量大小及饮酒史长短，不定期的重度饮酒(如女性每周超过2 520 mL或每次超过1 080 mL啤酒；男性每周超过5 040 mL或每次超过1 440 mL啤酒)与ACM发生发展的关系也有待研究[1]。另外，寻找早期筛查ACM的指标，基因、社会经济学、种族等差异与ACM发病的相关性等都值得继续探索[4]。

[ 参 考 文 献 ]

[1] Rehm J,Osm H,Imtiaz S,et al.Quantifying the contribution of alcohol to cardiomyopathy:a systematic review[J].Alcohol,2017,61:9-15.

[2] Mirijello A,Tarli C,Vassallo GA,et al.Alcoholic cardiomyopathy:what is known and what is not known[J].Eur J Intern Med,2017,43:1-5.

[3] 葛均波,徐永健.内科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2013:276.

[4] Piano MR.Alcohol’s effects on the cardiovascular system[J].Alcohol Res Curr Rev,2017,38(2):219-241.

[5] Hui L,Liu FY,Li XL,et al.Clinical effects of carvedilol and trimetazidine for the treatment of alcoholic myocardiopathy[J].Exp Ther Med,2016,12(2):979-982.

[6] Manthey J,Imtiaz S,Neufeld M,et al.Quantifying the global contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy[J].Popul Health Metr,2017,15(1):20-28.

[7] Laurent D,Edwards JG.Alcoholic cardiomyopathy:multigenic changes underlie cardiovascular dysfunction[J].J Cardiol Clin Res,2014,2(1):1-14.

[8] 胡军,于波.酒精性心肌病发病机制研究新进展[J].中国循证心血管医学杂志,2014,6(2):236-238.

[9] Zahr NM,Pfefferbaum A.Alcohol’s effects on the brain:neuroimaging results in humans and animal models[J].Alcohol Res Curr Rev,2017,38(2):183-206.

[10] Maisch B.Alcoholic cardiomyopathy:the result of dosage and individual predisposition[J].Herz,2016,41(6):484-493.

[11] Guzzo-Merello G,Cobo-Marcos M,Gallego-Delgado M,et al.Alcoholic cardiomyopathy[J].Am Heart J,2014,6(8):771-781.

[12] 汝晓雪,周立君.酒精性心肌病的发病机制与研究进展[J].医学综述,2015,21(13):2351-2353.

[13] 李璐依霏,周立君.酒精性心肌病发病机制的研究进展[J].医学综述,2015,21(4):598-599.

[14] Piano MR,Phillips SA.Alcoholic cardiomyopathy:pathophysiologic insights[J].Cardiovasc Toxicol,2014,14(4):291-322.

[15] Tu X,Wang C,Ru X,et al.Therapeutic effects of rapamycin on alcoholic cardiomyopathy[J].Exp Ther Med,2017,14(4):2763-2770.

[16] Hu C,Ge F,Hyodo E,et al.Chronic ethanol consumption increases cardiomyocyte fatty acid uptake and decreases ventricular contractile function in C57BL/6J mice[J].J Mol Cell Cardiol,2013,59(3):1-30.

[17] Aberle NS 2nd,Burd L,Zhao BH,et al.Acetaldehyde-induced cardiac contractile dysfunction may be alleviated by vitamin B1 but not by vitamins B6 or B12[J].Alcohol Alcohol,2004,39(5):450-454.

[18] George A,Figueredo VM.Alcoholic cardiomyopathy:a review[J].J Card Fail,2011,17(10):844-849.

[19] Guzzomerello G,Dominguez F,Gonzálezlópez E,et al.Malignant ventricular arrhythmias in alcoholic cardiomyopathy.[J].Int J Cardiol,2015,199:99-105.

[20] Klatsky AL.Alcohol and cardiovascular diseases:where do we stand today?[J].J Intern Med,2015,278(3):238-250.

[21] 武占强,张红霞.超声心动图对酒精性心肌病诊断及预后评估的临床意义[J].临床医药文献电子杂志,2015,2(34):7101-7102.

[22] Francone M.Role of cardiac magnetic resonance in the evaluation of dilated cardiomyopathy:diagnostic contribution and prognostic significance[J].Isrn Radiol,2014,2014(1):1-16.

[23] Aradottir S,Asanovska G,Gjerss S,et al.PHosphatidylethanol(PEth)concentrations in blood are correlated to reported alcohol intake in alcohol-dependent patients[J].Alcohol Alcohol,2006,41(4):431-437.

[24] 谢力民,闫瑞,王晓明,等.能气朗联合万爽力对老年酒精性心肌病心力衰竭的临床观察[J].中国实用医药,2016,11(25):6-8.

[25] 谢华宁,郭宏,刘正.B族维生素在酒精性心肌病发病中的作用[J].中华实用诊断与治疗杂志,2017,31(1):19-22.

[26] Law BA,Carver WE.Activation of cardiac fibroblasts by ethanol is blocked by TGF-β inhibition[J].Alcohol Clin Exp Res,2013,37(8):1286-1294.

[27] Stewart A,Maity B,Anderegg SP,et al.Regulator of G protein signaling 6 is a critical mediator of both reward-related behavioral and pathological responses to alcohol[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(7):786-795.

[28] Guzzomerello G,Segovia J,Dominguez F,et al.Natural history and prognostic factors in alcoholic cardiomyopathy[J].JACC Heart Fail,2015,3(1):78-86.