袁丽君 综述 孔一慧 审校

(1.哈尔滨医科大学研究生学院，黑龙江 哈尔滨 150000； 2.哈尔滨医科大学附属第一医学院心内科，黑龙江 哈尔滨 150000)

心力衰竭(heart failure，HF)为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一[1]。全球约2 300万人患有HF[2]。HF影响人的生活质量。已经发现，影响HF预后的因素有很多，其中主要的有贫血。近些年，贫血和铁缺乏对HF预后的影响引起广泛关注。已有证据表明，HF合并贫血或缺铁时，其发病率和死亡率明显增加。近年的国内外HF指南均提出贫血和铁缺乏可能与HF预后独立相关，并建议所有慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者进行铁蛋白/总铁结合力检测，来明确患者是否存在铁缺乏症[3-7]。选择适当的治疗方案可有效改善贫血或铁缺乏，利于HF患者预后。

1 贫血和缺铁在HF中的流行病学

1.1 患病率

患病率即现患率，是指HF人群中现有贫血或缺铁的病例数。中国目前尚无CHF中贫血患病率的流行病学调查，但国外多项流行病学调查显示其患病率差异较大，主要与研究类型、实践设计、研究人群、HF严重性、贫血的诊断标准不同和常见并发症有关。德国一项前瞻性研究中，纳入住院HF患者中贫血的患病率为18.9%，铁缺乏42.5%，而在入院前已知的贫血患病率为4.8%[7-8]。Makubi等[8]的统计得出HF患者中贫血的患病率为57%，69%的患者存在铁缺乏，同时有21%的铁缺乏患者不表现为贫血。Marcin等[9]通过统计得出HF中铁缺乏为33%～74%。有统计得出约40%的HF患者存在贫血，铁缺乏患者中60%存在贫血，40%的铁缺乏贫血患者不存在贫血[10-11]。很明确贫血是HF的常见合并症。由于HF合并贫血或铁缺乏诊断标准未统一，多中心纳入研究群体的标准不同，关于HF合并贫血的病因及发病机制尚不明确，故上述试验统计结果差异很大，不能反映HF人群中贫血或缺铁患病率的真实性[11-12]。

1.2 发病率

即一定期间内，HF人群中新发生贫血或铁缺乏的频率。有研究对1 070例HF患者进行6个月的随访，报道新发贫血的发病率近20%。在6个月内，无论患者是持续贫血还是突发贫血，这些患者的全因死亡率比非贫血更高，并且3年内的死亡率增加19%[12-13]。

1.3 结局

大多数研究证明HF患者的贫血与死亡率之间存在着强烈的正相关，贫血在收缩性HF患者中与死亡风险独立相关，当持续存在贫血时，收缩性HF患者住院率随之增加[13-14]。国外一项对4 144例HF患者的研究发现，有24%的患者存在贫血，并且是死亡率的强烈预测因子，但HF患者有严重肾功能不全或HF晚期时，贫血不是其全因死亡率的预测因子，如果在大量临床试验中证实以上说法，那么这些发现可能是指导选择能真正从治疗贫血中获益的HF患者的依据[14-16]。临床上对于HF患者的常规化验中常忽视对铁含量的测定，因此不伴有贫血的铁缺乏患者常常被忽视。Marcin等[9]提出缺铁不仅与HF、贫血相关，缺铁更可能作为一个独立因素作用于HF，影响HF的严重程度。另有研究也发现，CHF合并缺铁的患者，无论有无贫血，死亡风险均比不缺铁的患者高[15-17]。

2 贫血和缺铁影响HF的机制

HF中贫血的发病机制目前没有完全明确，有部分学者认为以下几种条件参与了HF中贫血的发生：(1)大多HF患者合并慢性肾脏疾病，导致红细胞生成素(erythropoietin，EPO)生成减少，并且慢性肾脏疾病引起食欲下降导致铁摄入不足、低蛋白饮食、尿毒症等影响；(2)HF患者胃肠道淤血导致食欲下降且小肠吸收功能不良，影响铁的摄入；(3)HF本身存在慢性炎症，各种炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-6等的生成调节障碍影响铁代谢，同时，炎症因子可引起骨髓对EPO的抵抗；(4)血液稀释；(5)相关药物如抗血小板药物、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等影响铁的吸收[9-10,15]。

2.1 慢性肾脏疾病、EPO生成减少和EPO抵抗

大约50%的HF患者存在某种形式的肾功能障碍，慢性肾脏疾病中EPO产生不足的原因可能与管状间质纤维化、肾小管受损和血管闭塞等有关[11]。EPO主要产生于肾脏皮质和髓质中特定的肾小管周围成纤维细胞中,为骨髓造血关键调节剂,受组织缺氧的影响。氧感应区能够检测到由于氧气输送和肾脏利用之间的不平衡产生的氧气张力的变化，氧气压力下降引起肾缺氧，通过激活缺氧诱导因子系统刺激EPO的产生,这种反应在慢性肾脏疾病中减弱，HF患者的肾血流量明显减少，同时由于慢性炎症和铁缺乏均抑制肾脏EPO的产生[16]。另外，肾内存在局部动静脉分流加重缺氧、口服ACEI/ARB等条件导致肾功能进一步受损，超过90%的HF合并贫血患者实验室证据证明EPO产生不良[17-19]。

2.2 炎症、EPO抵抗

HF的特征在于循环中促炎细胞因子水平升高，特别是TNF-α、IL-1和IL-6[11,15]。已经显示这些细胞因子的水平随着疾病的严重程度增加而增加。TNF-α、IL-1和IL-6诱导铁蛋白表达并刺激巨噬细胞内铁的储存和保留。通过破坏红细胞膜，并通过巨噬细胞诱导吞噬作用，TNF-α降解衰老巨噬细胞再循环铁。IL-6促进肝脏内铁调素的表达，铁调素可抑制十二指肠吸收铁，并抑制铁通过转铁蛋白-1从巨噬细胞输出铁，这些作用将促进铁从循环中转移到网状内皮细胞的储存系统，限制红系祖细胞对铁的利用[15]。TNF-α和IL-1抑制肾脏中的EPO产生，并直接抑制骨髓中红系祖细胞的分化和增殖。铁的“网状内皮阻滞”和EPO的生物利用度降低，以及对祖细胞增殖的抑制作用的总和效应，减少红细胞的生成，从而促进慢性贫血的发展[18-20]。HF合并贫血的患者中，其血浆细胞因子水平普遍升高并且内源性EPO水平下降，同时发现这些激活的细胞因子，尤其是IL-6与内源性EPO的产生关系密切，考虑炎症细胞因子是EPO产生不足的一部分原因[15,18-19]。

2.3 铁缺乏

铁缺乏或铁利用障碍导致血红蛋白(Hb)生成障碍，血液携氧、运氧能力下降，并直接减少线粒体产生能量，降低心脏和骨骼肌功能，机体组织缺氧进一步加快心率，心率加快又加重心功能负荷，最后导致运动耐量、心功能进一步降低，运动耗氧峰值降低，动物实验显示，缺铁可以通过分子信号传导通路，导致左室肥厚及扩张进而导致心肌纤维化[9,18,20]。在HF患者中引起原料不足性贫血(如维生素B12、叶酸和铁缺乏)的其他病症包括胃肠功能异常导致营养物质吸收不良，阿司匹林引起的胃肠道出血。

2.4 ACEI/ARB

血管紧张素是EPO和红细胞生成的刺激因素，所以ACEI/ARB可致EPO减少，骨髓中EPO的活性降低。ACEI/ARB还增加血液中红细胞生成抑制剂的水平，进一步抑制红细胞生成[11]。另外，血管紧张素Ⅱ还可以直接刺激骨髓产生红细胞生成细胞，故ACEI/ARB被认为会引起Hb适当的降低[17]。

2.5 血液稀释

HF时肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，促进醛固酮的分泌，使水钠潴留，同时，心房牵张受体的敏感性下降，使精氨酸加压素水平升高，继而水的潴留增加。几乎所有收缩性CHF及71%舒张性CHF存在容量负荷过重所致血液稀释[11]。

2.6 胃肠道功能障碍

由于阿司匹林、华法林样药物、恶性肿瘤、息肉、食道炎或萎缩性胃炎引起的胃肠道铁吸收减少和出血是HF中贫血的常见原因。此外，容量负荷增加、水钠潴留致胃肠道黏膜水肿，同时静脉充血和淋巴引流减少的共同作用，引起肠吸收异常，减少了铁的吸收[11]。

3 相关指标

3.1 Hb

研究显示Hb水平随时变化在HF患者中很常见，Hb水平的纵向监测有助于评估预后不良的HF患者。因此，对Hb的纵向监测对HF合并贫血或缺铁预后分析更有价值[21-32]。HF患者的交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，水钠潴留致液体负荷过重，血液稀释造成“稀释性贫血”，故单定点的Hb水平不能反映真实状态的贫血程度。

3.2 血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度

2016年欧洲急、慢性HF诊断和治疗指南建议所有CHF患者行铁蛋白或转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)检验，明确铁缺乏症时建议补铁治疗[1]。德国学者在试验中将缺铁定义为血清铁蛋白<100 μg/L，或血清铁蛋白100～300 μg/L且TSAT<20%[7]。值得注意的是，铁蛋白与转铁蛋白属于急性时相反应蛋白，在急性炎症反应时可明显升高而呈现假性正常，严重HF患者中往往存在一定程度的炎症反应[23]。多项研究提示,TSAT可能是更可靠的铁缺乏标志物，而不是单独根据铁蛋白在炎症和循环中水平的下降。虽然低水平的急性期反应物血清铁蛋白可以可靠地预测耗尽的铁储存(绝对铁缺乏)，但是需要多种标志物更好地评估HF中的铁平衡。

3.3 可溶性转铁蛋白受体

已经明确铁参与细胞代谢，缺铁可通过分子信号传导通路导致左室肥厚及扩张，心肌纤维化[9,18,20]；但对于心肌细胞铁负荷和铁稳态的概念了解甚少，目前补充铁剂的临床指征也仅局限于血清铁标志物。Przemysaw等分别测定心脏移植的HF患者心脏以及供体心脏的心肌铁、心肌铁蛋白、心肌可溶性转铁蛋白受体(serum transferring receptor，sTfR)含量,同时检测血清铁、血清铁蛋白、血清TSAT、血清sTfR。结果发现，HF与非HF相比，心室的心肌铁含量减少，但心肌铁蛋白和心肌sTfR无明显变化。而在所有血清标志物中，只有sTfR与心肌铁水平呈负相关,而血清铁与心肌铁水平无明显关联。该实验提示血清sTfR与心肌铁负荷、储存能力和获取能力相关，预示sTfR可作为HF人群中补铁治疗评估指标[24]。

3.4 红细胞分布宽度

红细胞分布宽度(red cell distribution width,RDW)是反映红细胞体积异质性的参数。RDW增高反映红细胞生成障碍，比如造血原料不足(铁、维生素B12、叶酸的缺乏)或红细胞破坏增加(溶血、输血后)，缺铁性贫血时RDW增大要比平均红细胞体积下降出现得早，是早期缺铁的指征，通常用于缺铁性贫血的诊断与疗效的观察，也用于缺铁性贫血的鉴别诊断，小细胞低色素性贫血主要有缺铁性贫血和珠蛋白生成障碍，但珠蛋白生成障碍性贫血其RDW值正常。HF患者存在炎症反应，铁蛋白浓度不能精确反映体内铁储存时，RDW值正常可排除缺铁性贫血。资料显示RDW增高与全因死亡率呈正相关，为HF预后的新标志物[25]。HF患者氧缺乏刺激EPO生成，EPO促进骨髓中未彻底分化成熟的大体积红细胞释放，同时红细胞周期缩短，炎症细胞因子引起EPO抵抗，阻止EPO抗细胞凋亡和促进成熟作用，由此增强红细胞大小不均[26]。同时RDW升高还与HF患者胃肠道吸收功能下降出现造血原料摄入减少有关。

3.5 EPO

Guo等[27]发现CHF合并贫血患者的EPO表达水平与疾病严重程度正相关，EPO和Hb水平之间呈负相关，EPO水平与C反应蛋白、NYHA分级、脑钠肽前体呈正相关性，同时EPO和脑钠肽前体是强烈的死亡率和住院率的预测指标。该研究提示EPO水平的测定可能有助于预测CHF患者的发病率和死亡率。

4 治疗

对于HF合并贫血/缺铁，主要治疗方案有口服补铁，静脉补铁，红细胞生成素刺激剂(erythropoietin-stimulating agen，ESA)及联合治疗。

4.1 口服铁剂

在单纯的轻度缺铁性贫血的患者中，通常首选口服补铁治疗，多选择二价铁如富马酸亚铁、硫酸亚铁和葡萄糖酸亚铁，其生物利用度优于三价铁[9]。

在非贫血性缺铁和缺铁性贫血中，口服铁剂平均吸收率分别为10%和13%，在严重铁缺乏时其吸收率可增高达20%～25%[28]。HF患者常伴有胃肠道淤血致吸收率下降，且口服铁剂起效慢、利用率低、对胃肠道刺激性较大，此外胃肠道不良反应呈剂量依赖性，导致大部分患者依从性差。同时多项临床研究表明口服铁剂与静脉应用铁剂相比，静脉补铁效果更好，因此一般不建议口服铁剂治疗[9,11,27]。《2016年ESC心力衰竭指南》指出：对于症状性射血分数下降的HF伴铁缺乏(血清铁蛋白<100 μg/L或铁蛋白为100～299 μg/L且TSAT<20%)的患者，应当考虑应用静脉补铁药物，以缓解临床症状、改善运动能力和生活质量，为Ⅱa类推荐，证据水平A级[1]。

4.2 静脉铁剂治疗

相对于口服铁剂治疗无效、不适宜口服铁剂或依从性较差时，静脉铁剂治疗缺铁的HF患者更加适合。由于既往应用的高分子量葡聚糖铁常发生不良反应事件如过敏反应等，目前已停止使用[28]。现今静脉铁剂主要有蔗糖氢氧化铁、葡萄糖酸铁和葡聚糖氢氧化铁，三种制剂不良反应事件发生率均很低，其中铁蔗糖被认为具有良好的耐受性，不良反应最小[17]。在多项研究中发现，静脉注射铁剂治疗组与安慰剂组对比，可明显改善患者的生活质量参数，增加运动耐量，降低住院率，同时NYHA分级、脑钠肽等指标下降，患者的整体评估好转[9,10,17,28-30]。CONFIRM-HF试验是迄今研究HF患者静脉铁剂治疗缺铁的最大规模的研究，试验组和安慰剂组死亡率、不良事件和严重不良事件发生率相似,在HF合并缺铁中静脉铁剂治疗，在可接受的不良反应范围内，可改善患者症状、生活质量[29]。虽然从分子机制上看，铁具有氧化作用，抑制一氧化氮信号，理论上补铁可能与血管内皮细胞功能障碍有关，进而增加动脉硬化风险，此外，铁补充可能具有潜在的不良反应，如过敏反应，增加发生菌血症的风险和休克[11]。但是在已发表的研究中，安全性方面并没有发现补铁治疗增加动脉硬化发生风险。关于静脉铁剂治疗剂量、治疗时间、结束的标准，目前无明确统一的定义，但治疗过程中需监测血清铁、血清铁蛋白、TSAT、Hb、sTfR等指标，一方面防止铁过量产生毒性作用，另一方面观察治疗效果[10]，当铁储存已经达到正常而Hb仍然<100 g/L，可考虑应用ESA治疗。

4.3 ESA治疗

ESA治疗HF合并贫血一直存在争议，由于各研究样本量、纳入标准、试验设计、干预措施、随访时间等不同，其研究结果存在部分差异。在RED-HF研究中，纳入2 278例收缩期HF患者应用达比泊汀-α即重组人促红细胞生成素治疗，随访5年，试验组与对照组的终点事件无明显区别，且卒中风险增加，分析其原因可能是由于入选患者年龄偏大，并发症较多且贫血程度较重。只有在铁储备充足且Hb未达标情况下，低剂量使用ESA较为安全有效[10]。另一项STAMINA-HeFT研究中，与安慰剂相比，达比泊汀-α治疗组的运动时间、NYHA分级或生活质量评分没有显著改善，全因死亡率或住院率的风险有降低趋势[31]。一项荟萃分析共纳入11项研究3 044例患者，观察到ESA治疗后，脑钠肽下降，左室射血分数升高，住院率下降和NYHA分级下降的趋势，运动耐力增加，全因死亡率未见下降。因此，用ESA治疗贫血可改善HF的症状，但并未改善临床疗效[32]。EPO可以潜在地增加血小板计数，同时贫血也在增加血小板数量，故ESA治疗可能存在相应风险，包括心肌梗死、卒中和静脉血栓栓塞。但有研究提示心肌梗死后HF应用ESA治疗，伴改善或不改善Hb，改善内皮功能障碍，增加心肌的新生血管形成，减少凋亡心肌细胞、氧化应激、炎症、纤维化、缺氧损伤等，并预防心脏的功能障碍[11]。

4.4 联合治疗

研究发现部分患者尤其是HF合并慢性肾脏疾病患者，同时存在内源性EPO不足和铁供应不足，这种特定情况下，静脉内补铁联合皮下给予ESA对这些患者的治疗更加有效。但有证据表明，联合治疗可以使慢性肾脏疾病患者的Hb达到较高的目标水平，可致更高的死亡率和心血管并发症，因此在治疗包括老年人在内的HF合并贫血时，谨慎采用这种方法[17]。首先补铁治疗后Hb仍然<100 g/L，可联合使用短期小剂量ESA治疗，同时监测Hb水平。为避免不良事件如血栓栓塞、卒中、心肌梗死等事件发生，建议HF患者的目标Hb控制在115 g/L左右[10]。

5 讨论

贫血或铁缺乏症在HF患者中是普遍存在的，与HF的远期预后和死亡率增加密切相关。既往临床中对于HF患者仅在发现贫血时才关注铁水平的检测，而对缺铁不伴有贫血的关注甚少，因此忽略了单纯缺铁的HF患者的补铁治疗。贫血或缺铁的相关化验指标很多，而临床常用的Hb、血清铁、铁蛋白等指标常受水钠潴留、炎症等的影响，而较少受炎性因素影响的标志物如RDW、sTfR、EPO等可能更有价值，以利于更全面了解贫血或缺铁的状态。多项研究证明，无论有无贫血，铁缺乏的HF患者其住院率和死亡率均高于无缺铁的HF患者，因此，即使没有明显的贫血症状，也可能需要补铁治疗。导致贫血的机制也是多种的，根据贫血的特点选择合适的治疗方案是优化治疗的关键。总而言之，在HF患者中，无论是贫血还是铁缺乏，都需要更全面的指标进行评价，并且需要更具体化的选择治疗方案以提高患者的生存质量和降低住院率及死亡率。

[ 参 考 文 献 ]

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