胡文 匡雪 综述 刘增长 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

吡格列酮作为降糖药物应用于临床，目前已有大量试验证实该药物对非糖尿病患者能够发挥调节脂质代谢、减少炎症介质释放、改善胰岛素抵抗等多重作用，并且能够改善冠心病患者临床预后。现就关于非糖尿病的冠心病患者，吡格列酮改善冠心病患者临床预后的机制进行综述。胰岛素抵抗普遍存在于无糖尿病的冠心病患者中，并且会导致脂质代谢紊乱、炎症介质释放增加、血小板功能异常、冠状动脉微循环功能障碍等，并促使冠心病发生发展。因胰岛素抵抗为重要的中间环节，故先行介绍胰岛素抵抗的诊断及促进冠心病发生发展的机制。

1 胰岛素抵抗的诊断与冠心病

1.1 胰岛素抵抗的诊断

胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素的敏感性下降。正常血糖-高血浆胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique，EICT)是诊断胰岛素抵抗的金标准，但因该项技术有创、操作复杂、价格昂贵等特点限制其在临床中的使用。空腹血糖、空腹胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指数均为评估胰岛素抵抗的指标。其中HOMA-IR指数是胰岛素敏感性的替代检测方法之一，该检测方法无创、操作简单、价格便宜，且与EICT测得结果相关性良好[1]。与空腹血糖、空腹胰岛素对比，HOMA-IR指数与心血管疾病发病率关系更为密切，在临床工作及实验中被广泛使用，是有效评估胰岛素抵抗的指标及预测冠心病患者预后不良的模型之一[2]。HOMA-IR指数=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5；但目前暂无HOMA-IR 指数诊断胰岛素抵抗的“金标准”截断值，在张由建等[3]的试验中认为HOMA-IR≥2.8存在胰岛素抵抗，而在Inzucchi等[4]的试验中认为HOMA-IR>3.0存在胰岛素抵抗。

1.2 胰岛素抵抗与冠心病

胰岛素抵抗是冠心病患者预后不良的预测指标之一。胰岛素抵抗并非2型糖尿病的“特权”，Trifunovic等[5]发现在进行冠状动脉介入手术的急性心肌梗死患者中，即使没有合并糖尿病，仍然有超过55%的患者存在胰岛素抵抗。该项研究也证实存在胰岛素抵抗的患者，往往脂质代谢紊乱程度更高，包括：三酰甘油水平更高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1水平更低；C反应蛋白(CRP)、白介素(IL)-6等炎症介质释放更多；肌钙蛋白I、氮末端脑钠肽前体等心血管生物标志物水平更高；心电图中抬高的ST段回落更加缓慢。该项研究通过超声心动图测定冠状动脉血流储备，结果显示胰岛素抵抗时冠状动脉血流储备更低，存在胰岛素抵抗的心肌梗死患者冠状动脉微循环障碍更加严重。通过单光子发射计算机断层成像-核素心肌灌注成像术测定心肌再灌注缺损面积百分比，结果显示胰岛素抵抗时患者心肌再灌注缺损面积百分比更高，胰岛素抵抗与心肌再灌注不足、心肌梗死面积更大有关[6]。胰岛素抵抗时血管内皮生长因子D、干细胞因子、内皮细胞特异分子-1水平下调，IL-6、CRP等炎症介质释放增加，这些改变会诱导血管平滑肌细胞增殖、迁移和血管内皮细胞凋亡，削弱血管损伤后内膜的增生修复能力，从而干扰血管再生，加重冠状动脉微循环障碍。另一方面，胰岛素抵抗所导致的血管内皮功能障碍造成血管舒张功能受损和/或血管收缩功能增强，从而导致患者血压升高。存在胰岛素抵抗的患者，其平均血小板体积相较于无胰岛素抵抗的患者更大[7]。平均血小板体积是评估血小板功能的生物参数之一。相较于体积小的血小板，体积更大的血小板被激活时迅速释放更多的颗粒、血栓素A2，表达大量的血小板膜糖蛋白Ⅰb及Ⅱb/Ⅲa受体，促使血小板聚集阻塞血管。平均血小板体积升高的患者往往遭受心肌梗死、卒中及死亡风险的概率更大[8]。胰岛素抵抗时，血糖血脂代谢紊乱、炎症介质释放增加将诱导血管平滑肌细胞增殖、迁移和血管内皮细胞凋亡，促进动脉粥样硬化进展。同时胰岛素抵抗本身在动脉壁细胞水平上就有促动脉粥样硬化作用。动脉粥样硬化斑块坏死核心中富含的巨噬细胞有一条功能胰岛素信号通路，胰岛素抵抗时这条通路功能下调，增强未折叠蛋白反应诱导的巨噬细胞凋亡并减弱胞葬作用。巨噬细胞凋亡及凋亡的巨噬细胞清除或胞葬障碍参与斑块坏死核心形成。这些动脉粥样硬化斑块坏死核心破裂，随之形成血栓阻塞血管，即为无症状的动脉粥样硬化病变进展成为引起临床症状的粥样斑块的至关重要的过程。因此胰岛素抵抗时存在更严重的动脉粥样硬化斑块及斑块坏死核心负荷，明显增加冠心病患者发生不良心血管事件风险。同时胰岛素抵抗与冠状动脉多支病变密切相关，且这一作用独立于血糖控制、传统的动脉粥样硬化危险因素、CRP等之外[9]。综上所述，即使是非糖尿病患者，存在胰岛素抵抗时，亦将遭受更高的心肌梗死、心力衰竭、卒中、死亡等不良预后风险[10]。

胰岛素抵抗是预测冠心病患者预后不良的有效指标。而吡格列酮可以改善胰岛素抵抗，而且通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ及部分PPAR-α，发挥促进胰岛素敏感性基因的转录与复制、调节血糖脂质代谢、抑制炎症介质生成、减少糖尿病罹患率、改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化等多重作用，从而改善冠心病患者的临床预后。

2 吡格列酮的作用机制

2.1 吡格列酮与脂质代谢

脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的基础，是形成不稳定斑块的主要成分之一。众所周知低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高及HDL-C降低是冠心病的高危因素，而三酰甘油与冠心病是否有关一直是争论的热点，最近Lee等[11]的一项17.7年的随访研究显示，低水平的HDL-C及高水平三酰甘油均增加冠心病罹患率，且三酰甘油对冠状动脉的影响独立于血糖调节异常、性别、LDL-L水平之外。吡格列酮通过激活PPAR-γ及PPAR-α，调节脂类代谢的胰岛素相关基因的转录与复制，升高HDL-C、载脂蛋白A1水平，降低LDL-C、三酰甘油水平[12]，同时吡格列酮可以调配脂肪再分布，减少内脏脂肪组织含量[13]。吡格列酮通过调节脂质代谢，稳定粥样斑块，从而降低冠心病患者不良心血管事件风险

2.2 吡格列酮与炎症介质

炎症介质参与动脉粥样硬化斑块形成、不稳定斑块进展和支架内再狭窄过程，其中CRP更是动脉粥样硬化的独立危险因素之一[14]。脂肪组织，特别是内脏脂肪组织，分泌CRP、肿瘤坏死因子、IL等细胞因子，这些细胞因子参与炎症反应过程。吡格列酮通过调配脂肪再分布，减少内脏脂肪组织，从而减少CRP、肿瘤坏死因子、IL等脂肪细胞源性细胞因子的释放水平。在Vu等[15]的双盲随机对照试验中，两组的CRP水平不具有统计学差异，但吡格列酮组的CRP水平相对较低。而在张由建等[3]的随机对照试验中观察到吡格列酮组的CRP水平显著降低。吡格列酮通过削弱炎症反应，从而减少冠心病患者心血管事件的发生。

2.3 吡格列酮与胰岛素抵抗

合并胰岛素抵抗甚至糖尿病的冠心病患者，心血管不良事件发生率明显增加。吡格列酮促进胰岛素敏感性基因的复制与转录，增加血浆脂联素合成同时降低瘦素水平，这是吡格列酮调节血糖代谢，改善胰岛素抵抗，减少糖尿病罹患率的机制之一[16]。Inzucchi等[4]研究了3 876例近期发生缺血性卒中或一过性脑缺血发作的非糖尿病患者，通过4.8年随访结果显示吡格列酮能显著降低HOMA-IR指数，阻止52%的患者发展为糖尿病。吡格列酮能取得如此显著效果，与该试验参与者为糖尿病高危人群，如前驱糖尿病或严重的胰岛素抵抗密切相关。基线空腹血糖和糖化血红蛋白无统计学差异及治疗效果提示吡格列酮不仅可阻止前驱糖尿病患者发展成糖尿病，同时可阻止血糖正常的胰岛素抵抗患者进展为糖尿病。Stevens等[17]的一篇纳入30篇文章的网状meta分析，旨在定量分析高危患者包括空腹血糖受损或糖耐量异常，生活方式、药物及手术干预阻止高危患者进展成糖尿病的效果。从网状meta分析结果中可观察到饮食联合吡格列酮是治疗效果最佳的方案。糖尿病是冠心病的重要危险因素，吡格列酮通过改善胰岛素抵抗，减少糖尿病罹患率，从而改善冠心病预后。

2.4 吡格列酮与冠心病

吡格列酮不仅可以从上述血管以外方面改善冠心病预后，而且在冠状动脉水平上可直接获益。不稳定动脉粥样硬化斑块往往是薄帽的纤维粥样斑块或存在严重的斑块负荷。即使血管造影显示不稳定动脉粥样硬化病变较为轻微，但因薄帽的纤维粥样斑块下的坏死核心富含各种炎症细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和少数的平滑肌细胞，这些炎症环境容易诱发斑块破裂，随之形成冠状动脉血管内血栓，所以不稳定斑块破裂是造成急性心肌梗死的主要原因[18]。Spence等[19]的试验表明，即使LDL-C水平被控制在70 mg/L以下，仍然有超过20%患者动脉粥样硬化斑块会继续进展。他汀类药物是冠心病二级预防及稳定病情的重要部分，但其他具有抗炎、抗粥样硬化作用的药物联合应用于冠心病患者是非常有前景的。Christoph等[20]在一项关于吡格列酮对非糖尿病患者冠状动脉粥样硬化斑块组成及斑块进展的随机对照试验中发现，尽管全部参与试验的患者均被予以抗血小板、他汀类、降压等药物治疗，吡格列酮组的冠状动脉粥样硬化病变的坏死核心及总斑块体积较安慰剂组明显减少，同时纤维化组分显著增多；而安慰剂组的冠状动脉坏死核心及钙负荷增加。吡格列酮通过降低冠状动脉粥样硬化病变坏死核心及钙负荷，增加纤维化组分，从而稳定冠状动脉斑块，减少斑块破裂，缩小斑块体积。

冠状动脉支架植入术是冠心病的有效治疗手段，但术后发生支架内再狭窄是不容忽视的问题，而血管平滑肌细胞过度增殖所致血管内膜增生是支架内再狭窄的首要原因。药物涂层支架携带的雷帕霉素、紫杉醇等药物可抑制血管平滑肌细胞分裂、增殖，削弱冠状动脉支架植入术后血管内膜的过度增殖能力，减少支架内再狭窄风险；但由于冠状动脉支架作为异物长期存在于血管会引起不同程度的慢性炎症，所以即使是植入药物涂层支架，仍然有部分患者发生支架内再狭窄，需再次予以血运重建[21]。胰岛素抵抗是冠状动脉支架植入术后发生支架内再狭窄的独立预测指标，而吡格列酮具有改善胰岛素抵抗，减少炎症介质释放，抑制内膜增生，减少晚期最小管腔丢失量和管腔狭窄百分比等作用，最终降低支架内再狭窄和靶血管血运重建的概率[13]。Liao等[22]通过吡格列酮对胰岛素抵抗、前驱糖尿病患者心血管事件影响的系统评价及meta分析证实，吡格列酮能够减少主要不良心血管事件、心肌梗死等临床结局发生。

2.5 吡格列酮的安全性

格列酮类药物于20世纪90年代中期开始用于2型糖尿病的血糖控制，由于其具有剂量依赖性、肝毒性，可能增加膀胱癌罹患率等多种副作用限制其在临床中的使用[23]；但在Liao等[22]一篇纳入9个随机对照试验，包括120 100余例参与者的系统评价及meta分析表明，吡格列酮并不增加膀胱癌及其他癌症的罹患率，但会增加水肿、体重增加、低血糖、心力衰竭、骨折等风险。现有确凿证据表明，通过排除纽约心脏协会分级(NYHA)心功能3级及以上或心功能2级伴射血分数降低的患者，吡格列酮的使用并不会增加心力衰竭风险，证实通过筛选合适使用人群，可以防止心力衰竭发生[24]。一些前瞻性双盲随机对照试验证实，使用低剂量吡格列酮的患者与空白对照组相比，体重和腹围的变化及低血糖风险并无统计学差异，低剂量的吡格列酮可能比普通剂量获得更高的效益风险比[15]。

3 小结

综上所述，胰岛素抵抗导致血糖血脂代谢紊乱、炎症介质释放增加、血小板功能异常、促进动脉粥样硬化发生发展、加重冠状动脉微循环功能障碍等，是导致冠心病预后不良的危险因素。HOMA-IR指数无创、简易，是临床上评估胰岛素抵抗的较佳选择。通过改善血糖血脂代谢、减少炎症介质释放、改善胰岛素抵抗及减少新发糖尿病、稳定及缩小冠状动脉斑块、抗内膜增生是吡格列酮改善冠心病预后的机制所在。然而吡格列酮的副作用是临床医生应该警惕的，需针对每个患者进行具体的治疗作用和不良影响的客观评估，其中减少吡格列酮服用剂量也是减少副作用的途径之一。

[ 参 考 文 献 ]

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