莫宾海 综述 李浪 审校

(广西医科大学第一附属医院心内科，广西 南宁 530021)

扩张型心肌病(DCM)的主要特征表现为心腔扩大、室壁变薄、收缩功能障碍，且常伴严重的心律失常[1]，后期往往进展至难治性心力衰竭，目前尚无有效的治疗手段，只能依靠心脏移植，发病率为5～10/10万[2]。DCM的病因和发病机制至今不明，报道至少40%～50%的DCM与遗传因素有关，现已发现30个基因与DCM的发病有关[3]。A型核纤层蛋白基因(LMNA)是DCM的重要致病基因之一，占突变基因的6%～8%。LMNA突变导致的DCM(LMNA-DCM)常伴心脏传导异常且预后差[4]。

1 LMNA及其编码的蛋白

LMNA位于1q21.2-q21.3，基因组序列全长56.7 kb，编码区域2.4 kb，包含12个外显子。LMNA编码的蛋白为A型核纤层蛋白(LaminA/C)，包括LaminA和LaminC。在LMNA转录过程中，第10个外显子发生选择性剪切，产生2种不同的mRNA分别编码LaminA和LaminC两个异构体[5]。LaminA由664个氨基酸组成，LaminC由572个氨基酸组成。LaminA和LaminC在其外显子1-9编码的前566个氨基酸相同，之后为6个不同的C末端氨基酸。核纤层蛋白包含由360个氨基酸残基组成的螺旋“杆”功能区、N端“头”部和C端球型“尾”部。LaminA/C的结构不同主要表现为C端球型“尾”部长短不同[6]。LaminA/C主要分布在核膜内侧组成核纤层，是组成细胞核纤层的重要成分，起维持核膜正常形态的作用。LaminA/C将内层核膜蛋白连接为一体，定位核孔复合体、结合核膜蛋白。LaminA/C在细胞的DNA修复/复制、RNA转录、信号传导、细胞骨架的稳定中起着重要作用[7-9]。

2 LMNA-DCM的特点

现已知LMNA-DCM占基因突变DCM的6%～8%，其预后差[10]，患血栓栓塞风险高[11]。LMNA突变患者在20～30岁时就出现心脏症状，通常开始时出现轻度心律失常，然后逐渐恶化[12]。超过90%的患者发生心律失常，约一半的患者需要起搏器或植入型心律转复除颤器治疗，充血性心力衰竭达30%，猝死率达30%[13]。此外，几乎一半的患者在达到明显心力衰竭阶段之前突然死亡[3]。并且，在LMNA突变携带者中，年龄越大，外显率越高。由于严重的心律失常和终末期心力衰竭的患病率较高，男性LMNA突变携带者预后较差[14]。心房颤动、非持续性室性心动过速和QRS时限>120 ms是预测DCM患者死亡的三大指标[15]。延长的PR间期是LMNA-DCM室性心律失常的最佳预测因子[16]。

3 LMNA-DCM的致病机制

已报道不同的基因突变通过不同的细胞途径诱导DCM[17]。人们对LMNA-DCM的机制研究日益深入。

3.1 肌动力异常

le Dour等[7]通过LMNA(H222P/H222P)小鼠发现，小鼠心脏中的WNT/β-catenin信号转导减少与心脏收缩力和心室内传导异常有关。另有研究在LMNA突变患者心脏中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号增强，通过用细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2激活抑制剂治疗LMNA(H222P/H222P)/ERK1-/-小鼠，发现在20周龄时，与LMNA(H222P/H222P/)ERK1+/+小鼠相比左心室直径较小，左室短轴缩短率增加[18]。表明同工酶ERK1和ERK2可能是LMNA-DCM的发病机制之一。

3.2 自噬异常

Choi等[19]报道双重特异性磷酸酶4(Dusp4)在LMNA(H222P/H222P)小鼠的心脏中高表达，在具有Dusp4选择性过度表达的转基因小鼠心脏显示出与LMNA-DCM相似的心脏功能障碍。在细胞实验中，Dusp4的过度表达正调节蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白信号传导，导致自噬受损。说明Dusp4在LMNA-DCM中起致病作用。2013年Choi等[20]再次报道自噬受损可能是LMNA-DCM的发病机制。

3.3 胞核异常

Ho等[21]在LMNA-/-和LMNA(N195K/N195K)小鼠发现核易位和下游巨核细胞白血病1转录因子信号传导的受损，在小鼠细胞中发现，因肌动蛋白动力学改变，出现巨核细胞白血病1转录因子在胞核和细胞质之间穿梭异常，还有核膜蛋白emerin的异常表达，并在细胞内错误定位，这都可能与LMNA-DCM的机制有关。芬兰人West等[22]在LMNA突变表达细胞中非折叠蛋白反应增强。用衣霉素刺激内质网使突变表达细胞活力下降，提示突变影响细胞的应激、稳态和活力。

3.4 钙异常

意大利人Carmosino等[8]报道LMNA突变携带者心脏中突变R321X的表达。当R321X在HEK293细胞中表达时，被GFP-(或mCherry)标记的R321X在内质网上错误定位，诱导内质网上的PERK-CHOP轴发生应激反应，并在LMNA突变携带者心脏活检切片中发现PERK的磷酸化。 被mCherry标记的R321X在内质网错误定位的同时也导致了内质网对 Ca2+的处理能力下降，Ca2+进入细胞膜的量减少和胞核Ca2+稳态异常。此外，R321X的表达也导致细胞的凋亡率上升。

4 LMNA-DCM的诊疗研究

目前对于 LMNA-DCM患者的现行临床治疗与其他心肌病或心力衰竭患者相同，包括用药物和心室设备进行症状控制和支持治疗。起搏器可以考虑在发展渐进传导延迟的情况下。进行性心力衰竭最终变得难以治疗，最终只有进行心脏移植[3]。由于LMNA-DCM患者与非LMNA-DCM患者相比预后差，因此对已经确定LMNA突变携带的DCM患者，应积极治疗和尽早安装起搏器[23]。

了解LMNA-DCM发病机制中信号通路改变可以进行靶向治疗，已确定因LMNA基因突变而发生改变的信号通路包括MAPK通路和哺乳动物mTOR通路，包括其下游涉及的不同靶点[18]。MAPK通路作为一个多层次的途径，涉及不同的下游信号分子[24]。mTOR通路在调节细胞的生长、增殖、存活和蛋白质合成中也起着重要作用[25]。并且发现MAPK通路和mTOR通路之间存在相互作用[24]。

在LMNA突变患者心脏中观察到MAPK/ERK信号通路的过度活化，表明相应的抑制剂对LMNA-DCM患者可能有很大的治疗潜力[26]。MAPK或mTOR途径的各种抑制剂已经被应用于治疗其他疾病，如癌症、慢性疼痛和炎性疾病[25]。

此外，LaminsA/C与激活的ERK1/2相互作用调节着连接蛋白43的活化。当LaminsA/C不能正常合成，异常磷酸化的ERK1/2使连接蛋白43激活增加，导致间隙连接功能下降，使细胞之间相互作用减少，这可能是导致DCM心律失常的机制[27]。这表明ERK1和ERK2的过度活化会导致DCM的发生[18]。也有报道MAPK/ERK激酶(即MEK1/2)催化ERK1/2的磷酸化，已有研究表明MEK1/2的抑制剂对一些癌症和心肌病有临床疗效。该抑制剂能有效抑制小鼠细胞和组织中ERK1/2的活性，改善小鼠左心室收缩功能，减少左心室纤维化，延长生存期[28]。另有研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂和MEK1/2抑制剂两种药物在左心室功能障碍发作后起始具有协同效益[29]。在LMNA突变小鼠中发现，病变的心脏和骨骼肌组织中显示mTOR通路过度活化[19]。用mTOR通路抑制剂(雷帕霉素或替西罗莫司)治疗该突变小鼠，发现小鼠的左室大小和心脏功能得到改善[30]。

5 展望

LMNA是DCM的重要致病基因之一，LMNA-DCM较其他原因引起的DCM猝死风险明显增加，机制更复杂，有待进一步研究，发现更多的LMNA基因突变位点和其中涉及的通路和分子，加深对LMNA-DCM的认识。从机制上为LMNA-DCM治疗提供了一些新的治疗靶点，对患者进行早诊断、早治疗，从而改善LMNA-DCM的预后。

[ 参 考 文 献 ]

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