刘存存，杨国杰，李栋博，李国栋，秦 鹏，魏子寒

郑州大学第一附属医院老年心血管科 郑州 450052

Jagged1是存在于哺乳动物细胞膜上的一种单次跨膜蛋白，是Notch受体的主要配体之一，它在神经、肌肉、血管等的生长发育过程中发挥重要作用。近年来Jagged1在血管新生方面的作用越来越受到重视。已有研究[1]表明,Jagged1通过调节肿瘤内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达及其介导的Notch信号通路，刺激肿瘤新生血管形成,从而促进肿瘤生长、侵袭及转移。研究[2-3]发现血管新生是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块形成最重要的病理特征之一，在AS斑块形成过程中VEGF可通过促进斑块内小血管形成，从而促进斑块的生长并影响斑块的稳定性，进而导致心血管事件的发生。近年来研究[4]发现Notch信号通路与AS关系密切，且Jagged1与AS有关，但Jagged1在AS中的作用及具体机制尚不清楚。为了进一步研究Jagged1参与AS形成的机制，本研究测定了不同类型冠心病患者血浆Jagged1和VEGF水平变化，探讨二者之间的关系以及临床意义。

1 对象与方法

1.1研究对象收集2016年2至10月在郑州大学第一附属医院老年心血管科住院的胸痛待查患者115例，均行冠状动脉造影。造影结果显示85例患者存在至少1支冠状动脉直径狭窄≥50%，其中男49例，女36例，年龄(58.9±9.2)岁。85例患者根据症状分为稳定性心绞痛(stable angina pectoris，SAP)30例、不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)29例和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)26例。冠心病的诊断标准参照2015年ESC《非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南》[5]，排除严重瓣膜病、心肌病、脑血管疾病、肾功能不全、免疫系统疾病、血液病、急性感染、严重肝病、恶性肿瘤患者。30例患者造影结果未见明显异常(对照组)，心电图、胸部DR、心脏彩超、腹部彩超及肝肾功能等血液学检查均正常；男13例，女17例，年龄(57.4±7.5)岁。详细记录患者性别、年龄、糖尿病病史、高血压病史、血脂、超敏C反应蛋白等资料。

1.2标本收集所有患者入院后第2天清晨抽取肘静脉血5 mL于抗凝管中，30 min内1 000g离心15 min，并将血浆转移至PP管，置于-80 ℃冰箱保存。

1.3血浆Jagged1和VEGF水平检测Jagged1检测试剂盒及VEGF试剂盒均由上海卡努生物科技有限公司提供，具体操作严格按试剂盒说明书进行。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0处理数据。4组间基线资料的比较采用χ2检验或方差分析，血浆Jagged1及VEGF水平的比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，冠心病组血浆Jagged1与VEGF水平的关系采用Pearson相关分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 4组临床基线资料比较各冠心病组与对照组相比，年龄、性别、高血压史和糖尿病史分布较为均衡。冠心病组超敏C反应蛋白(Hs-CRP)水平偏高，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平无明显变化。见表1。

表1 4组基线资料比较

*：与对照组相比，P<0.05

2.2 4组血浆Jagged1及VEGF水平比较与对照组相比，血浆Jagged1及VEGF水平在SAP组、UAP组、AMI组均升高，且AMI组>UAP组>SAP组。见表2。

表2 4组血浆Jagged1和VEGF 水平比较

#：组间两两比较，P均<0.05

2.3冠心病患者血浆Jagged1与VEGF水平的关系冠心病患者血浆Jagged1与VEGF水平呈正相关(r=0.708，P<0.01) 。

3 讨论

新生血管是AS斑块形成过程中最重要的病理特征之一，斑块内的新生血管仅由内皮细胞构成，管腔明显扩张，管壁薄，渗透性高，脂质及炎性因子易进入斑块，引起斑块破裂、出血，加速斑块的不稳定性，进而导致急性血管事件的发生[6]。

临床研究[7]发现斑块内血管新生与急性冠脉综合征密切相关。VEGF是目前发现作用最强、特异性最高的促血管生长因子。在正常生理状态下，VEGF呈低水平表达，作用于血管内皮细胞，在维持内皮细胞损伤后修复中发挥重要作用。但在各种炎症因子、细胞因子、缺氧等多种因素刺激下内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞分泌大量VEGF,参与炎症、肿瘤、缺氧等疾病发生和发展的过程。已有研究[8]发现VEGF与血管新生密切相关。Van der Veken等[9]发现接受VEGF抑制剂注射的小鼠冠状动脉斑块内的新生血管减少50%，稳定性增加，AS的进展受抑。Eržen等[10]发现心梗后斑块内VEGF分泌增加，促进斑块内血管新生和内膜增厚，加速AS发展。可见VEGF在冠心病的发生和发展中起重要作用。

Notch信号通路是生物体进化过程中高度保守的一种信号转导通路，在机体内有4种Notch受体(Notch1～4)以及5 种配体(DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1和Jagged2)。相邻细胞通过受体与配体结合激活Notch 信号通路，参与细胞、组织、器官的发育、分化[11]。Jagged1是哺乳动物中第一个被证实的配体，广泛表达于胎盘、肌肉、肾脏、心脏等组织或器官，在诱导血管新生、成骨细胞分化、T淋巴细胞分化、神经细胞分化[12]等过程中起重要作用。近年来，Jagged1在血管形成中的作用逐渐受到重视。Kwon等[13]发现Jagged1在血管形成时广泛表达于内皮细胞，其缺乏会导致血管内皮细胞迁移、增殖能力减弱，以及缺血组织血管再生能力的明显降低。Zeng等[14]对肿瘤细胞间Notch1、Jagged1和VEGF 的表达水平进行相关性分析,结果表明Jagged1可通过与激活的Notch1结合, 增加VEGF活性并促进其表达, 诱导肿瘤新生血管形成。Jagged1还可以通过拮抗DLL4/Notch信号通路正反馈调节VEGFR-2的转录，影响肿瘤血管的密度和分支[15]。另有研究[4]发现Notch1受体与AS的形成密切相关，在小鼠AS斑块组织切片中，Notch1受体在巨噬细胞浸润或脂质丰富部位高表达，同时发现Jagged1在ox-LDL诱导的巨噬细胞表面表达上调，提示Jagged1可能与AS有关。

本研究中，冠心病患者血浆Jagged1、VEGF水平均高于对照组，且AMI组>UAP组>SAP组；此外，冠心病患者血浆Jagged1与 VEGF水平呈正相关；提示Jagged1与AS形成密切相关，且血浆Jagged1水平与冠心病的严重程度有关。因此有理由推测Jagged1可能通过其介导的Notch信号通路调节VEGF的表达，通过血管生长调节等途径参与AS斑块的形成，进而参与冠心病的发生和发展。

综上所述，Jagged1与冠心病密切相关，但其具体机制还需进一步探讨。另外，由于本研究样本量较小，还需扩大样本量进行更多相关性研究。虽然有关Jagged1在AS形成过程中的具体分子机制仍然不清楚，但随着研究的深入，Jagged1有可能成为新一类抗AS及血管生成的治疗靶点。

致谢：感谢杨国杰、李栋博、李国栋、秦鹏老师在文献阅读、研究设计与实施及论文写作中给予的帮助与指导。

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