高锦宏 高 大

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，好发于中老年人，主要治疗手段为化疗，但传统化疗方案患者中位生存期低于 3年。目前，治疗方案多以硼替佐米联合其他药物为主，通过联合新药以提高MM患者的5年生存率[1]。本研究就硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松（PAD）及长春新碱+脂质体阿霉素+地塞米松（VAD）化疗方案治疗老年MM患者的疗效及安全性进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取内蒙古医科大学附属医院2015年5月至2017年5月收治的36例老年MM患者作为研究对象，均符合第2版《血液病学》中MM诊断标准[2]，化疗前未经自体或异体造血干细胞移植治疗；排除恶性肿瘤、免疫系统疾病。根据化疗方案不同分为PAD组（20例）及VAD组（16例）。PAD组患者中，男6例，女14例，年龄61～78岁，平均（68±3）岁；VAD组患者中，男4例，女12例，年龄60～81岁，平均（70±4）岁。两组患者性别、年龄、合并肾功能损伤、白蛋白水平、分型、分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法PAD组患者接受PAD方案治疗：硼替佐米1.3 mg/m2于第1、4、8、11天静脉注射，脂质体阿霉素按10 mg/m2于第1～4天静脉注射，地塞米松20～40 mg于第1～4天静脉滴注，4周为1个疗程。VAD组患者接受VAD方案治疗：长春新碱0.4 mg于第1～4天静脉注射，脂质体阿霉素9 mg/m2于第1～4天静脉注射，地塞米松20 mg于第1～4天、第9～12天、第17～20天静脉滴注，4周为1个疗程。两组患者均接受4个周期的化疗，治疗期间定期复查血常规、生化、血尿M蛋白和行骨髓细胞学检查。

表1 患者一般资料比较[例(%)]

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价完全缓解（CR）：血、尿免疫固定电泳阴性，骨髓内浆细胞≤5%。非常好的部分缓解（VGPR）：血、尿蛋白电泳阴性，但免疫固定电泳阳性或血清M蛋白量下降≥90%及尿M蛋白水平＜0.1 g/24 h。部分缓解（PR）：血清M蛋白量下降≥50%以及24 h尿M蛋白下降≥90%或＜0.2 g/24 h。疾病稳定（SD）：不符合CR、VGRP、PR和疾病进展标准。疾病进展（PD）：符合以下至少1项：血清M蛋白增加≥25%或绝对值≥0.5 g/dl；尿M蛋白增加≥25%或绝对值≥0.2 g/24 h；若血尿M蛋白水平不可检测时，单克隆和非单克隆游离清链水平间的差异增加≥25%，绝对值增加＞10 mg/dl；骨髓浆细胞百分比绝对值≥10%；出现新的骨病或软组织浆细胞瘤或骨病和软组织浆细胞瘤大小增加；出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后血清钙＞11.5 mg/dl或 2.65 mmol/L）[3]。总有效率（ORR,%）=（CR例数+VGPR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.3.2 不良反应评估不良反应按照美国国立癌症研究院不良事件通用名（NCI CTCAE）v 3.0判断。最常见的不良反应为血液学不良反应，1、2级血液学不良反应多于化疗结束后逐渐恢复正常，3、4级血小板减少采用输注血小板对症治疗，3、4级贫血予以输注悬浮红细胞对症治疗，2级以上白细胞减少予以加强抗生素预防感染，严重者予以升白细胞对症治疗，患者血液学指标可随化疗结束逐渐恢复。非血液学不良反应中最常见的为感染，其次为胃肠道反应，对症治疗后症状可缓解。

1.4 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件分析数据，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2或Fisher S精确概率法检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较接受4个疗程化疗后两组患者均无病死病例。PAD组患者的ORR及CR率均明显高于VAD组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 不良反应比较PAD组患者血液学不良反应发生率低于VAD组，尤其是PAD组的严重贫血发生率明显低于VAD组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。PAD组患者胃肠道不良反应、周围神经炎及乏力发生率均明显低于VAD组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。PAD组及VAD组患者感染发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

MM以浆细胞恶性克隆并髓外浸润为主要特征，由于单克隆免疫球蛋白大量分泌，导致正常多克隆浆细胞无法正常进行增殖，从而诱导骨损坏、感染、贫血等一系列临床症状，是一种具有高耐药性和复发率的致命性血液恶性肿瘤。治疗MM的传统药物多为细胞毒性药物，然而老年患者对其耐受性较差，因此使用传统化疗方案并不能有效杀灭病变细胞，且抑制正常骨髓造血，导致经常出现“治疗抵抗”，治疗效果并不理想[3]。同时，由于老年患者基础疾病较多，传统化疗方案引起不良反应的风险也随之增加。此外，自体造血干细胞移植也是治疗MM的一种方法，但是目前仅适用于65岁以下初诊骨髓瘤患者，而65岁以下MM患者约占15%，因其适用范围过窄、费用昂贵以及复发率较高限制了其在临床的应用[4]。因此，寻找疗效更佳、不良反应较小的新药是临床上亟待解决的关键问题。目前，随着免疫调节药物（如沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、Carfilzomib）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏林司他、帕比司他）、单克隆抗体（例如Daratumumab、Elotuzumab）以及嵌合抗原受体修饰 T细胞（CAR-T）疗法引入初发和复发患者的治疗策略中，患者的中位生存期得到显著改善[4]。但MM 仍是一种无法治愈的疾病，因而如何应用现有药物以达到最佳治疗效果仍需进一步研究。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

VAD方案用药包括长春新碱、脂质体阿霉素和地塞米松，是传统的一线治疗方案，对初治MM患者有效率可达 80%，国内指南仍推荐应用。其价格低廉、起效迅速，且所有药物均不经过肾脏代谢，肾衰竭患者不需要调整剂量，因此目前仍有一定比例的患者选择应用。但是VAD方案中地塞米松用量较大，加之需静脉输注，激素相关不良反应如血压、血糖升高等发生率较高，对心血管功能较差的老年患者风险较大[5]。同时，长春新碱主要作用于细胞有丝分裂期，干扰微管蛋白合成，抗癌活性与其剂量相关，易聚集于神经细胞内，故神经毒性较强。

PAD方案用药包括硼替佐米、脂质体阿霉素和地塞米松，对于难治性、复发性MM的ORR及CR率较高[6]，该方案已广泛应用于老年 MM 患者治疗中。蒽环类药物目前仍是常用于治疗MM的一线药物，在PAD方案及VAD方案中均有应用，但常用药物阿霉素心脏毒性较大，而MM好发于中老年人，其平均年龄约为70岁，老年人心脏功能减退，耐受性差，并且MM需要多疗程化疗，易导致心脏毒性累积，而达到中毒剂量。本研究中选用脂质体阿霉素替代普通阿霉素进行治疗，脂质体阿霉素心脏不良反应较普通阿霉素轻，骨髓抑制程度较低[7]，可替代阿霉素应用于MM的治疗中，尤其适用预报合并有心血管疾病的老年患者。泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system,UPS）是不再被机体需要的异常或损伤的蛋白质降解的主要非溶酶体蛋白水解系统。蛋白酶体参与调节细胞周期的许多蛋白质降解，具有控制细胞增殖和维持细胞存活的作用。UPS缺陷可能导致无政府状态的细胞增殖和肿瘤发展。因此，抑制UPS已成为癌症治疗药物开发的重要新策略[8]。蛋白酶体抑制剂可抑制蛋白酶体活性，导致异常蛋白质积累，激活MM细胞中的凋亡途径[9]。硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，是目前最有效的治疗药物之一，以其为基础化疗方案治疗MM患者的总体有效率高达 80%～90%[10]，同时通过联合用药可减轻耐药及不良反应发生率。

本研究结果显示，PAD方案的ORR及CR率均明显高于传统VAD方案，血液学不良反应、胃肠道不良反应、周围神经炎及乏力发生率均明显低于VAD组。提示PAD方案近期疗效更显著，并且不良反应发生率低于VAD方案，这对提高患者生命质量、用药依从性及减少耐药发生更为有利。吴文等[11]的研究也证实PAD方案对于初治骨髓瘤患者来说ORR高，起效快，不良反应较小，是一种安全、有效的治疗方法。国内有研究表明，PAD方案的ORR显著高于VAD方案，不良反应两组比较差异无统计学意义[12]。国外临床试验也验证了PAD方案在疗效上优于VAD方案[13]。但赵瑜[14]等认为PAD在提高疗效的同时，不良反应发生率更高，患者可能因此而中断或延期治疗。但其未对年龄进行限定，而年龄是影响骨髓瘤治疗效果及不良反应发生率的重要因素，且蒽环类药物多选用普通阿霉素而非脂质体阿霉素，因而可能在ORR及CR率及不良反应发生率方面得出结论不甚相同。

本研究也同时存在很多不足之处，具体如下：①样本数量较小，并不能代表所有病例，需要进一步扩大样本量来进一步印证上述结论；②本研究随访时间较短，并且未进行生存性分析，需在随后的随访中进一步完善资料。

综上所述，与VAD方案相比，PAD方案可提高老年MM的治疗效果，且安全性较高。

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