单菲菲，吴茵茵

(杭州师范大学 医学院，浙江 杭州 310036)

1 前言

双酚A(bisphenol A, BPA)与雌激素具有相似的化学结构(BPA化学式为C15H16O2，雌激素为C18H24O2)，是一类常见的环境内分泌干扰物，被广泛应用于生活塑料制品和医疗器械等，如塑料瓶、一次性餐具、眼镜片、牙齿填充物等。当硬塑料容器出现表面的破损或腐蚀时，BPA可被缓慢释放出来。Li等人[1]的研究表明，频繁使用聚碳酸酯塑料瓶饮水的人的尿BPA浓度显著高于频繁使用陶瓷杯的人，且前者改用陶瓷杯饮水一段时间后，可使尿BPA浓度下降。除经口摄入外，人们还可以通过呼吸、皮肤接触等多种途径接触BPA，并可在尿液、血清、乳汁、羊水等组织中检出。

雌激素可与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，通过多种信号通路调节机体内分泌稳定。因此，BPA对相关信号通路的干扰作用也受到了一些研究者的关注。研究表明，BPA能激活ERα和ERβ[2]。染色质免疫共沉淀和转录组测序显示BPA可以与ER结合，影响ER的基因调控功能[3]；怀孕期母鼠低剂量BPA暴露可上调新生小鼠杏仁核中ER表达[4]，提示BPA可能具有类雌激素作用。细胞实验结果显示，BPA和ER结合，通过调控多种信号转导通路，如通过上调细胞周期蛋白D1的表达加快细胞生长周期，通过激活G蛋白偶联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)-表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)-细胞外信号调节激酶(extracellular-signal-regulated kinases，ERK)和促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等信号转导通路，促进乳腺、卵巢癌等恶性肿瘤细胞的增殖[5-6]。

此外，动物实验也证实BPA的暴露可以导致乳腺癌、前列腺癌的发生。人群水平的关联研究证实了BPA是前列腺癌的危险因素[7]。BPA暴露与恶性肿瘤的关系得到了研究者的高度关注，但在对两者之间关系的阐述和作用机制的研究中，仍存在分歧，还需要进一步的研究。

2 人群BPA暴露现状

BPA被广泛应用于生活塑料制品和医疗器械，人们可以通过多途径接触BPA。除聚碳酸酯塑料瓶、一次性餐具外，热敏纸也能释放BPA，并且可以通过皮肤接触被人体吸收，经常与热敏纸接触的职业人员，如收银员等，通过该方式摄入的BPA含量较普通人群高[8]。一些牙齿填充物进入口腔后，短时间内即可在唾液中检出BPA[9]。加热和非中性的pH是促进BPA释放的两个重要因素，因为连接BPA单体的酯键，在温度和pH改变的条件下可发生水解，释放BPA。研究证实，装有沸水的聚碳酸酯塑料瓶更易释放BPA，高压蒸汽灭菌处理过的聚碳酸酯水瓶可被检出BPA的浸出[10]。另外，聚碳酸酯餐具的老化比划痕和裂缝的出现更易导致BPA的释放。

人体内BPA含量可以通过测定尿BPA和血清BPA的浓度表示。近期，Gao等人对中国年轻人的BPA暴露情况进行研究，检出的尿BPA几何平均浓度为2.23 ng/mL，估计每日BPA暴露剂量为64.8 ng/kg体重/天，其中膳食摄入为主要暴露途径。德国的一项研究以1995—2009年间，来自环境标本库的600个24 h尿和对应的血浆为样本，检出24 h尿中的总BPA中值浓度为1.49 μg/L，95%位点浓度为7.37 μg/L，估计每日BPA摄入量的中值浓度为0.037 μg/kg体重/天，95%位点浓度为0.171 μg/kg体重/天；而血浆总BPA和游离BPA浓度以及24 h尿游离BPA浓度较低，较难测得。基于美国2011—2012国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Surveys，NHANES)中的尿BPA数据，估计全美人口中，每日BPA摄入量的中值浓度为25 ng/kg体重/天，明显低于2003—2004年的调查数据。美国食品药品监督管理局规定，BPA的安全摄入量为50 mg/kg体重/天。欧盟规定BPA的安全摄入量为5 mg/kg体重/天。

人体长期暴露在高浓度BPA环境中，摄入的BPA含量也更高。一项对男性工人BPA职业性暴露的研究表明，与BPA大量接触的男性工人的尿BPA浓度明显高于对照组，说明环境BPA浓度与尿BPA浓度具有相关性[11]。此外，BPA暴露也可发生在母体和胎儿之间。有研究证实孕妇血清BPA浓度与胎儿脐带血BPA浓度成正相关[12]。

Koch等人的研究发现，血浆总BPA和游离BPA浓度以及24 h尿游离BPA浓度较24 h尿总BPA浓度低，这提示了BPA在体内的存在形式和代谢途径。BPA-葡萄糖苷酸(BPA-glucuronide，BPA-G)是BPA在人类肝细胞中的主要代谢产物。BPA-G解离是胎儿BPA暴露的决定性因素[13]。

3 BPA的内分泌干扰作用

BPA与雌激素具有相似的化学结构，被认为是一类常见的环境内分泌干扰物。一项对照研究表明，BPA暴露可能导致女性生殖激素水平的改变[14]。BPA已被证实可与雌激素受体α和β、雄激素受体、甲状腺激素受体、糖皮质激素受体、孕烷X受体、人雌激素相关受体γ(human estrogen-related receptor γ，ERRγ)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)等结合，并对人体产生一定的作用。

其中，BPA的类雌激素作用最为显著。在不同的浓度下，BPA对特定细胞类型的雌激素受体α和β具有不同的作用。当BPA的浓度≥10 nM时，BPA表现为雌激素受体α和β激动剂；≤10 nM时则表现为拮抗剂。此外，Baker等人的研究显示，BPA的一种代谢物，4-甲基-2,4-双(4-羟苯基)1-戊烯(4-methyl-2,4-bis(4-hydroxyphenyl)pent-1-ene，MBP)，在低于BPA的雌激素活性浓度1000倍时仍具有雌激素活性，可能比BPA更易与人雌激素受体α和β上的氨基酸结合[15]。T细胞暴露在一定浓度的BPA或者BPA代谢物MBP中，可以增加T细胞中雌激素受体β和雌激素相关受体α的数量。雌二醇和BPA可引起人类雌激素受体α依赖的蛋白水平增高。Soriano等[16]在小鼠β细胞中发现BPA可以通过雌激素β受体表现出强烈的雌激素作用，并由此推测BPA对人类细胞也可能有相似的作用。Liu等[17]人证实了BPA与ERRγ之间强大的结合力。然而，BPA的类雌激素作用机制尚无定论。

除了类雌激素作用，BPA可能对人体产生其他内分泌干扰作用。Teng等[18]发现BPA可与雄激素受体结合，但是不能激活雄激素受体。Andrianou等[19]的病例对照研究显示，尿BPA浓度与血清促甲状腺激素(thyrotrophin，TSH)浓度之间的关系呈阳性结果，且具有统计学意义，提示BPA可能对甲状腺的内分泌功能产生一定的影响。BPA已被大量研究证实具有多种内分泌干扰作用，但具体的影响途径与机制尚不明确。

4 BPA与乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。最新的统计数据显示，2013年，在美国有230 815名女性和2109名男性被诊断为乳腺癌，40 860名女性和464名男性死于乳腺癌。伊朗的一项研究中，以1994—2009年间的714名伊朗籍乳腺癌患者为研究对象，发现乳腺癌的发病年龄高峰是41～50岁(占33.2%)，但是40岁以下的乳腺癌患者肿瘤分期较高，低分期肿瘤更常见于年龄较大的患者。由于乳腺癌在全世界范围内的高发病率，而病因却尚不明确，因此得到了很多研究者的关注。

BPA作为一种环境内分泌干扰物，被认为可能是引起乳腺癌发病潜在的危险因素之一。BPA可能通过至少两种途径增加乳腺肿瘤的发生[20]：一是胎儿腺体的分子改变，而与形态学的改变无关；二是直接促进雌激素依赖肿瘤细胞的增殖。青春期BPA暴露能改变小鼠乳腺干细胞的基因表达和作用，引发乳腺细胞的早期肿瘤转化；BPA能引起成年小白鼠乳腺细胞的组织学结构改变，影响乳腺细胞的增殖率。研究表明，BPA引起的基因和表观遗传改变可能会破坏人类乳腺上皮细胞的作用，并引发一系列与细胞增殖和凋亡有关的活动，在乳腺癌的发生中起重要的作用，且短时间内BPA和BPA+E2暴露即可促进人类乳腺癌细胞的增殖，部分是由于BPA+E2能降低癌细胞凋亡速率[21]。低剂量BPA更易使早期分化阶段的乳腺上皮细胞发生癌变。

BPA可以影响多种不同基因的转录和表达。BPA通过转录调控，使影响乳腺发育的关键基因同源盒基因6(homeobox gene 6，HOXC6)的表达上调；改变HOX转录反义基因间核糖核酸(Hox transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR)启动子的表观遗传程序，从而起到内分泌干扰作用；BPA还能改变MCF-7乳腺癌细胞中微核糖核酸(micro ribonucleicacid，mRNA)的表达谱；也可以通过叉头盒蛋白A1(forkhead-box A1，FOXA1)的下调作用，促进雌激素受体-乳腺癌细胞的上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)。小鼠在子宫内的BPA暴露可以增加与乳腺癌发病风险和表观遗传调控的肿瘤发生有关的组蛋白转移酶Zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)的表达。乳腺癌易感基因1号(breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1)和乳腺癌易感基因2号(breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2)缺陷是最主要的提高乳腺癌发病风险的基因因素之一。在2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD)，7,12-二甲基苯并蒽(7,12-dimethylben(a)anthracene，DMBA)，3-甲基胆蒽(3-methylcholanthrene，3MC)和BPA等多种环境因素的影响下，BRCA1缺陷的乳腺上皮细胞癌变风险可能增加。此外，BPA可以通过G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)，又称GPER，诱导人类乳腺癌细胞中的ERK1/2快速活化。BPA可能通过以上途径诱导乳腺癌的发生。Li等[22]发现，姜黄素可以通过调节微RNA-19(microRNA-19，miR-19)-蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosine phosphatase，PTEN)-AKT-细胞肿瘤抗原p53(cellular tumor antigen p53，p53)轴，抑制BPA诱导的MCF-7乳腺癌细胞增殖[22]。

BPA与乳腺癌关联性的人群研究较少。Sprague等[23]的一项研究表明，绝经后妇女的血清高水平BPA和邻苯二甲酸乙酯可以使乳腺密度升高，但是还需要进一步研究来证明血清高水平BPA和邻苯二甲酸乙酯与绝经后妇女乳腺癌之间的关系。韩国的一项病例对照研究表明，血清BPA水平在乳腺癌病例组和对照组之间的差别没有统计学意义[24]。BPA-G是BPA的主要代谢产物之一，波兰的一项病例对照研究表明，诊断时测得的尿BPA-G浓度与绝经后妇女的乳腺癌无关[25]。

目前，相关研究结果仍存在一定分歧，乳腺癌的发生机制不明确，还需要进一步研究。

5 BPA与卵巢癌

流行病学调查显示，卵巢癌的发病率较其他女性生殖系统恶性肿瘤低，而其死亡率却居于首位。最新的统计数据显示，2013年，在美国有20 927名女性被诊断为卵巢癌，14 276名女性死于卵巢癌。一项流行病学调查研究显示，年轻女性中绝经前患乳腺癌，尤其是雌激素受体表现为阴性者，将来患卵巢癌的风险明显上升；越年轻，风险越高。一项在非裔美国女性的流行病学调查研究显示，社会经济地位也是影响卵巢癌发生风险的因素之一；高钙、低乳糖饮食，较多的日光暴露可能降低非裔美国女性患卵巢癌的风险。卵巢癌早期可获得较好的治疗效果，但是由于目前卵巢癌的高死亡率且病因不明确，很多研究者致力于卵巢癌的早期发现和预防。

环境内分泌干扰物BPA也被认为可能是引起卵巢癌发病潜在的危险因素之一。雌二醇和BPA能通过雌激素受体信号通路促进卵巢癌细胞的上皮-间质转化和迁移。Ptak等[26]发现，BPA能通过激活MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)-AKT信号通路引起OVCAR-3细胞的迁移；也可能通过抑制TGF-β信号通路刺激BG-1卵巢癌细胞的增殖。Ptak等[27]的另一研究表明，BPA可能通过调节血管上皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，诱导卵巢癌的发生，BPA对VEGF-R2和VEGF-A的表达在卵巢癌细胞和非癌细胞中均有直接的刺激作用，而雌二醇对VEGF-R2和VEGF-A在卵巢癌细胞中表达的调节无关。此外，BPA和瘦素相互作用，通过调节OVCAR-3细胞中的信号传导与转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT3)和ERK1/2信号通路，抑制半胱天冬酶-3的表达和活性。这些研究结果提示了BPA暴露和卵巢癌之间可能存在相关性，但是其中具体的作用机制尚未得出定论。

目前暂无BPA与卵巢癌关联性的人群研究。这提示我们在进一步研究BPA对卵巢癌发生机制的同时，也可以进行BPA与卵巢癌关联性的人群研究。

6 BPA与前列腺癌

除了皮肤癌，前列腺癌是美国男性中最常见的恶性肿瘤，也有较高的死亡率。但是，在癌细胞未转移的前列腺癌患者中，可以一生都不出现相关症状而正常生活。最新的统计数据显示，2013年，在美国有176 450名男性被诊断为前列腺癌，27 681名男性死于前列腺癌。一项针对东亚男性前列腺癌的调查研究表明，东亚男性前列腺癌的患病率与西方国家相近，但是癌症等级较高，可能与缺少标准化筛查制度有关。由于前列腺癌患病率逐年攀升，且高等级癌的比例上升，因此也得到了很多研究者的关注。

Mishra等[28]的研究发现，前列腺癌细胞表达雌激素受体α(ERα)，雌激素可以通过ERα诱导前列腺癌细胞的致癌性质；更重要的是，药物抑制ERα后，成骨细胞病变形成和肺转移也得到抑制。BPA具有类雌激素作用，因此，BPA也被认为可能是引起前列腺癌发病潜在的危险因素之一。研究发现人类前列腺干细胞和祖细胞是BPA的直接作用靶细胞，因此，暴露在低剂量BPA下也能增加人类前列腺上皮细胞中激素依赖癌症的发病风险。Hess-Wilson JK的一项研究[29]表明，低水平的BPA暴露足够降低前列腺癌的治疗效果，也提示BPA可能与前列腺癌之间存在某种关联。BPA被证实能干扰前列腺癌相关的小核仁RNA(small nucleolar RNA，snoRNA)——SNORDs的表达，并通过组蛋白修饰干扰假定的前列腺球表观基因重组机制[30]。BPA还可能通过下调ERβ，诱导雄激素受体依赖细胞的增殖。

目前，前列腺癌与BPA关联性的人群研究较少。Tarapore等[7]的一项人群调查研究结果显示，在60名泌尿外科病人中，前列腺癌患者的尿BPA水平高于非前列腺癌患者，该差异在年龄小于65岁的人群中更显著。前列腺癌与BPA之间的关联性还需要进一步的研究来证实。

7 BPA与子宫内膜癌

子宫内膜癌是指原发于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤。近年来，其发病率和死亡率在全球呈现加速上升趋势，严重威胁妇女生命健康。全球统计数据显示，子宫内膜癌发病率已从2002年的19.8/10万上升为2008年的28.7/10万，居发达国家死因排位第10位。美国2015年报道有子宫内膜癌新发病例54 870例，死亡病例10 170例。在我国，随着经济水平的发展和人们生活及饮食行为的改变等因素，子宫内膜癌的发病率也在逐年升高。据统计，2004年我国子宫内膜癌发病率为6.51/10万，2008年这一数字上升为9.52/10万，上升了1.5倍。据北京市肿瘤登记办公室数据显示，子宫内膜癌发病率自2001年以来明显高于宫颈癌，并在2008年后居于女性生殖道恶性肿瘤发病率首位。因此，尽快探索子宫内膜的内外成因，明确其发病危险因素，对于女性子宫内膜癌的防治工作具有非常重要的意义。

雌激素具有促子宫内膜癌细胞增殖的作用。一项流行病学研究提示，雌激素是子宫内膜癌发生的危险因素[31]。然而，目前尚无证据证实BPA暴露是子宫内膜癌的危险因素。2004年一项样本量为18人的病例对照研究提示BPA暴露是子宫内膜癌的保护因素[32]。Wang等[33]的研究发现，BPA能诱导子宫内膜癌细胞系(RL95-2)的上皮-间质转化和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)基因表达，且能增强其迁移和入侵能力，该研究还证实COX-2基因的表达对BPA诱导的细胞迁移和入侵有重要作用。还需要进一步的病例对照研究来证明BPA暴露与子宫内膜癌之间的关系。

8 结语

BPA是一种广泛存在的环境内分泌干扰物，被证实具有显著的类雌激素作用。BPA能通过改变相关基因的表达，或与相关受体结合，从而影响雌激素相关肿瘤细胞的增殖。大量动物实验和体外实验提示BPA暴露与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫内膜癌等生殖系统恶性肿瘤的发生有关。然而，目前相关的病例对照研究较少，难以证实BPA暴露是发生这些生殖系统恶性肿瘤的危险因素，仍有待进一步的研究。