刘 娟，程 琳，冯 春，王 芳，马建鸿，张元珍

(1 武汉大学中南医院妇产科，湖北 武汉 430071，107204936@qq.com； 2 湖北省产前诊断与优生临床医学研究中心，湖北 武汉 430071)

随着孕妇外周血中胎儿游离DNA(cell-free fetal DNA, cffDNA)的发现，无创产前检测技术(Non-invasive Prenatal Testing, NIPT)被广泛用于产前筛查胎儿13、18及21-三体。然而该技术对于其他染色体异常的检测仍具有一定局限性，且易受母亲体细胞嵌合或胎盘嵌合体的影响[1-2]。孕妇外周血中的胎儿有核红细胞(fetal nucleated Red Blood Cells, fnRBCs)因来源于胎儿，具有胎儿的全部遗传信息，且不受胎盘嵌合体的影响而被认为是用于无创产前诊断的最佳细胞。但由于存在于孕妇外周血中的胎儿有核红细胞数量少等原因，该类细胞用于无创产前诊断目前仍处于探索之中[3-5]。就目前情况而言，产前诊断技术仍是胎儿染色体数目或结构异常产前检测的“金标准”。

产前诊断又名宫内诊断，其主要方法如羊膜腔穿刺术(Amniocentesis, AC)、经皮脐血穿刺术(Percutaneous Umbilical cord Blood Sampling, PUBS)和绒毛穿刺取样(Chorionic Villus Sampling, CVS)等为侵入性诊断方法，有导致孕妇感染、出血甚至流产的风险，且存在获取的胎儿细胞在培养过程中受污染而导致培养失败等问题。除此之外，分子遗传学技术的发展导致获得的诊断结果包含宏观上和微观上的染色体异常，具有内容的多样性和解读的复杂性，因此产前诊断中有许多伦理问题不容忽视。

1 咨询中涉及的伦理问题

在行产前诊断前的咨询中，要明确告知孕妇及其家属行产前诊断的目的及相关风险(如流产风险及染色体异常风险)等，尊重孕妇及其家属的知情同意权。知情同意主要包含以下三要素：①医生充分告知孕妇行此次产前诊断的目的、风险以及后续的处理措施；②孕妇理解医生所告知的这些信息；③孕妇自行选择接受或拒绝医生提出的方案。此时，孕妇所获得的信息是复杂的、专业化的、可能会难以消化，尤其是在高度焦虑和紧张状况下，其处理复杂信息的能力显著降低[6]。有研究表明，孕妇越焦虑，在行产前诊断操作过程中其感知的疼痛强度就越高[7]。因此，医务人员应注意医患沟通的方式及技巧，在咨询时可适当普及产前诊断相关知识以降低孕妇的焦虑和担忧。再者，医生谈话时的语气、语调及语速等也会影响咨询的结果，故在与孕妇沟通过程中，以中立的态度进行非指令性咨询对医务人员而言是十分重要的。除此之外，因种族、经济条件、教育背景等差异，孕妇需要获得适合其个人需求的信息，这往往也是比较困难的。在这种情况下，医务人员应根据具体情况进行适合孕妇需求的咨询。对于产前诊断结果的解读，随着现有分子遗传学技术的发展，导致了染色体微缺陷综合征的检出，由于这些微缺陷综合征大多十分罕见，部分可能表型轻微，从而给咨询及决策带来了困难。除此之外，诊断结果的分析，不仅需要医务人员对相关知识有深入的了解，而且需要注重谈话技巧，以能够让孕妇及其家属理解为目的，客观详细地告知孕妇及其家属胎儿的实际情况及预后，使其在充分了解胎儿具体情况的基础上作出适合自身的抉择。

2 孕周及胎儿异常类别涉及的伦理问题

美国、澳大利亚等国家限定终止妊娠允许时间为24周之前，24周后的胎儿为有生机儿，除非孕妇情况不允许继续妊娠，否则禁止终止妊娠。在我国，一般以28周为界，28周以前的胎儿尚不具备生存能力，对于产前诊断发现异常者，医务人员告知胎儿具体情况及预后，孕妇及其家属可在医生的建议下选择继续或终止妊娠。而当胎儿已具备生存能力时，便涉及未出生儿童权利相关伦理问题，此时应将胎儿视为有生命的个体，医务人员有义务遵循有益/不伤害原则。除非孕妇自身情况不允许继续妊娠，否则应努力救治胎儿。部分患儿出生后会对孕妇、家庭及社会带来沉重负担，但基于伦理学上公平公正原则，社会有义务保护和负担这些缺陷儿童，使其生活幸福。若胎儿异常满足以下两个条件，则选择终止妊娠才是符合伦理原则的：①胎儿疾病诊断明确；②经诊断的胎儿疾病可导致胎儿死亡，或患儿虽在出生后短期内存活，但缺乏认知发育能力[8]。某些胎儿畸形，如无脑儿、脑膨出等便满足以上条件，原则上可将这些异常胎儿视为无生存能力胎儿，终止妊娠并不违背伦理原则；而对于部分心脏畸形、轻度肾积水、唇腭裂等胎儿，这些畸形不会危及生命，出生后患儿亦具有认知发育能力，除非孕妇自身情况不允许继续妊娠，否则禁止终止妊娠。例如，经超声检测发现胎儿脐膨出的孕妇前来行产前诊断，诊断结果未见明显染色体异常，在这种情况下，应告知孕妇及其家属胎儿的具体情况及预后，有条件者可寻求新生儿科及相关科室的指导及帮助。目前，产前诊断技术只有在符合资质的医疗机构中才能开展，一些来自于偏远地区的具有产前诊断指征的孕妇来院行产前诊断时可能已错失最佳诊断时机，这些也是不容忽视的问题。在这种情况下，需要有足够的资源保证那些有行产前诊断和遗传咨询指征的孕妇得到初级卫生保健服务医院转诊和后续诊断工作。

3 性别检测中涉及的伦理问题

在我国，为维持男女性别比例平衡，除一些严重的性染色体连锁性疾病，如甲型血友病、杜氏肌营养不良症等会在产前诊断中告知孕妇胎儿性别外，性别鉴定是被禁止的。然而，若产前诊断发现胎儿性染色体非整倍体异常(Sex Chromosomal Aneuploidy，SCA),如Turner综合征(45, X)、Klinefelter综合征(47, XXY)等，则告知孕妇胎儿性别是无法避免的。在这些性染色体异常中，Turner综合征可分为X单体型和嵌合体型等，其中，嵌合体型如45, X/46, XX的表型可能与嵌合体中正常细胞所占比例相关，正常细胞所占比例越高则临床表现越轻微[9]；Klinefelter综合征是导致男性不育的重要原因之一，对于部分不育患者，目前可通过睾丸取精术等实现生育目的，但不同核型成功率相差很大，这些均导致产前诊断咨询及抉择的困难。研究表明，产前诊断为SCA的妊娠终止率差别很大[10]。与决定终止妊娠相关的因素包括父母对胎儿未来发育的担心以及医务人员的指导性建议等。因此，对于性染色体异常胎儿而言，应由多学科合作的咨询团队为孕妇及其家属提供更为全面的产前诊断咨询，使其获得关于胎儿尽可能详尽的信息，以便做出更好的选择。除此之外，咨询医生应以客观公正的态度告知孕妇及其家属胎儿出生后可能发生的情况及治疗方法，这种非指导性咨询才能提供更好的知情决策。

4 操作过程中涉及的伦理问题

据报道，侵入性产前诊断技术导致孕妇感染、流产的风险为1%～2%，且羊膜腔穿刺术导致的感染可诱发早产[11-12]。因此，产前诊断操作应由具有相关临床、超声及护理经验的医护人员进行。在行有创操作过程中，医护人员应严格遵守无菌操作规章制度，尽可能地降低孕妇感染及流产风险。为提高穿刺成功率，降低术后并发症发生率，医护人员应在术前对孕妇及胎儿进行全面检查，了解孕妇是否合并其他疾病，胎儿及胎盘在宫内的情况等。行产前诊断操作时，操作者应做到果断、迅速进针，避免反复进针增加出血风险[13]。除此之外，先进的技术，如更好的超声及针头设备，改进的羊膜腔穿刺术，专业的超声医务人员等会提高穿刺安全性[7,12,14]。研究表明，孕24周后羊膜腔穿刺术的术后并发症发生率为4.8%，因此羊膜腔穿刺术应尽可能在24周前进行[15]。还有研究表明，在侵入性手术前，孕妇的焦虑反应增强可对胎儿脐动脉血流量产生影响[16]。因此，医护人员应掌握与孕妇的沟通技巧，在操作前应尽量平复孕妇的焦虑情绪，操作中适时安抚孕妇，以尽量避免产前诊断并发症的发生。不仅如此，医护人员在术后也应注重与孕妇的交流，详细告知其注意事项，减轻其心理压力及负担，这些均有利于患者的术后恢复。由于产前诊断中检测的样本主要为胎儿的羊水、绒毛组织及脐带血等物质，不同检测物可能会送至不同检验部门检测。因此，为保证检测结果的可靠性，在样本的送检过程中也应规范流程，确保送检样本的质量。对于行产前诊断的孕妇而言，在产前诊断过程中的任何一项环节出现问题，如无菌操作不规范、信息核对出现疏忽、送检标本保存不当等，均会对孕妇和胎儿造成无法挽回的伤害。因此，在产前诊断中，应制定相应的规章制度及操作规范，医护人员应认真责任，以保护母胎利益为首位。

5 辅助生殖技术受孕者涉及的伦理问题

对于不孕不育夫妇而言，辅助生殖技术(Assisted Reproductive Techniques, ART)为其家庭带来了幸福和希望。胚胎植入前遗传诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD)即在胚胎植入前进行细胞及分子遗传性检测，剔除带致病基因和异常核型的胚胎，移植正常基因和核型的胚胎，从而得到健康后代。在过去的20年中，许多国家已将其视为患遗传性疾病或残疾高危者的既定选择[17]。目前，该方法已用于检测亨廷顿病(Huntington disease)、脆性X综合征(Fragile X syndrome)、假肥大型肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)、甲基丙二酸血症等遗传性疾病[18]。然而，由于基因外显率的存在，致使同种遗传性疾病所表现出的症状可能严重程度不同，这种情况下，是否需要行PGD便存在争议。例如，强直性脊柱炎是一种外显率高度可变的显性遗传病，其症状轻者表现为轻微关节炎，而重者则表现为瘫痪。对于该致病基因的检出，进行胚胎移植抑或放弃该胚胎均涉及伦理问题。部分人通过PGD进行非医学目的的胎儿性别检测，导致了性别比例失衡，不利于社会稳定及发展，这些亦是需要引起重视的伦理问题[19]。除此之外，试图通过PGD预防所有严重遗传性疾病是不现实的，这涉及成本问题及检测的不确定性。随着辅助生殖技术的发展，双胎及多胎妊娠的发生率明显上升，尤以双胎妊娠多见。对于双胎及多胎妊娠孕妇而言，若合并高危因素，如高龄、颈项透明层厚度(Nuchal Translucency, NT)增厚、超声提示胎儿结构异常等，则需行产前诊断予以明确。双胎或多胎妊娠者产前诊断并发胎儿流产的风险比单胎妊娠者更高，需告知孕妇相关风险，由孕妇知情选择是否进行产前诊断。对于行产前诊断孕妇，若产前诊断发现双胎之一染色体异常，则需综合考虑胎儿异常的严重程度、对孕妇及健康胎儿的影响、减胎术的风险及术后并发症等，由孕妇知情选择继续妊娠或者选择性减胎术。若继续妊娠，则需告知孕妇该染色体异常的具体表现、胎儿预后，有条件者可与新生儿科及相关科室联系制定具体治疗措施等；若选择减胎术，则需告知孕妇减胎术的风险、并发症及后续处理措施，根据绒毛膜性选择相应手术方式及合适手术时机，术中严格遵循无菌操作，尽量减少并发症的发生。

6 其他伦理问题

其他伦理问题主要包括产前诊断所致堕胎率的增加和社会对残疾人的歧视。这些伦理问题主要与不同种族不同文化背景相关。在一些中低收入国家，缺陷儿的出生往往被视为一种负担，对于他们而言，由于缺乏先进的胎儿治疗及新生儿治疗手段，产前诊断是预防残疾儿童出生的必要途径。在这种情况下，堕胎率则会明显上升。在我国，为降低出生缺陷发生率，提高出生人口素质，对于明确诊断为唐氏综合征的胎儿，孕妇及其家属更愿意选择终止妊娠，而一些诊断为微缺陷综合征的胎儿，其临床表型可能十分轻微，但由于咨询了非专业的医师而导致了盲目的终止妊娠，这些均导致了堕胎率的升高。因此，产前诊断的咨询应由专业的遗传咨询医师进行，在一定程度上可降低妊娠终止率。除此之外，在产前诊断中还涉及孕妇的隐私保护问题，前来咨询或行产前诊断孕妇的个人信息、辅助检查报告等均应严格保密。因而，医疗机构应设立独立的咨询室及产前诊断手术室，确保孕妇及胎儿的隐私得到保护，对于诊断结果的告知，也应做好保护孕妇及胎儿隐私的工作。

总之，在产前诊断中，应坚持以服务于母胎健康为目标，严格掌握产前诊断适应证及操作规范。除了要遵循基本伦理原则(尊重自主权原则、有利/不伤害原则、公平公正原则)外，还应考虑孕妇个人及其家庭情况、社会背景、胎儿异常类型等一系列具体情况。在遵循伦理原则的基础上，由临床及检验等多学科组成的专业团队合作，才能更好地进行产前诊断，更好地服务于孕妇胎儿及社会。