王 迪 张慧慧 文连姬 于 丹

(吉林大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科，吉林 长春 130041)

咽喉反流性疾病(LPRD)是胃食管反流疾病的食管外反流表现，反流的胃内容物到达临近上呼吸道的食管上括约肌以上部位，引起包括鼻咽、口咽、喉咽等部位的一系列症状和体征的总称〔1〕。 LPRD与诸多老年耳鼻喉科疾病如声带良恶性病变、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、鼻窦炎、喉狭窄及慢性阻塞性肺疾病等发病相关，咽喉反流(LPR)不是一个独立的疾病，往往患者无特异性临床症状及体征，易被误诊或漏诊。人群中不乏存在咽喉反流(LPR)症状者，该比例为34.4%〔2〕。研究显示将近10%的耳鼻咽喉科门诊患者及超过50%的发音障碍患者存在LPR，应当引起足够重视。LPRD的发生具有一定的流行病学特点，与生活和饮食习惯等有关，尤其与老年人密切相关。从目前大样本的临床观察中显示：LPRD与中老年声带良恶性病变、OSAHS、鼻窦炎、喉狭窄及慢性阻塞性肺疾病等发病具有相关性。LPRD易于在老年时期发生和(或)加重，原因在于老年人胃肠动力低下，食管下括约肌松弛，易发生胃酸反流，同时老年人咽喉肌力减弱、黏膜反射能力下降，不能及时排出反流物〔3〕。临床上对以咽喉不适、慢性咳嗽、声嘶或吞咽困难等症状为主诉的老年患者应高度重视本病症的存在。本文将对LPRD与老年患者耳鼻喉科疾病相关性的临床诊疗和基础研究的最新进展做一综述。

1 LPR与老年咽喉部疾病

与LPR密切相关的老年咽喉部疾病有声音嘶哑、慢性咳嗽、声带任克间隙水肿、肉芽肿、OSAHS及声带良恶性病变等。其机制主要为LPRD患者咽喉部胃酸及胃蛋白酶水平升高、黏膜保护性因子表达水平下调及老年人咽喉部黏膜对反流物的清除能力降低，此外反流物会刺激远端食管引起迷走神经反射而致支气管收缩引起反复清嗓、咳嗽，以上原因均导致咽喉部黏膜呈水肿炎症性改变。李湘平等〔4〕发现声带白斑及早期声带癌患者LPR阳性比率较高，但反流与声带癌变的相关性缺少统计学支持，需进一步扩大样本论证。朱虹等〔5〕对声带白斑患者根据反流症状指数(RSI)量表和反流体征评分(RFS)进行评估，结果发现半数以上的声带白斑患者伴有LPR。吴昆旻等〔6〕发现LPR可以导致声带黏膜上皮间紧密连接结构破坏，细胞间隙扩大，上皮通透性增高，可能是声带白斑黏膜受损的机制之一。近年来，LPR作为喉癌前病变及喉癌的危险因素受到越来越多的关注，有研究发现喉癌中25%～67%的患者存在〔6，7〕。有研究者〔8〕对31例喉癌患者与76例对照组的一般情况及pH监测参数进行统计学分析，结果显示：喉癌患者中LPR阳性率很高，但是LPR阳性喉癌患者中吸烟和(或)饮酒的比率也很高，因此LPR是否为喉癌发病的危险因素，有待继续研究。但对于确诊的喉癌患者或有患癌风险的患者应当进行LPR筛查、评估及相应的抑酸治疗。Cherry 等〔9〕研究发现LPR可能导致声带接触性肉芽肿和溃疡，抑酸治疗可以使声带突肉芽肿消失。也有研究表明LPR可能参与慢性喉炎及声带突肉芽肿、接触性溃疡向喉癌转化的过程〔6〕。与声带任克间隙水肿也有密切的关系。Martins等〔10〕对2 000余例声音嘶哑患者进行调查，发现任克间隙水肿和LPR均是声音嘶哑的常见病因，其中任克间隙水肿在中老年患者的声嘶病因中占14%，LPR在成人的声嘶病因中占12.5%，提示LPR可能是引起任克间隙水肿的重要因素之一。

2 LPR与OSAHS

有流行病学研究显示，OSAHS在男性中患病率高于女性，老年者患病率高于青年者，在临床上LPRD与OSAHS的共患率可高达60.7%〔11〕。多数研究结果倾向于认为〔6〕与OSAHS互为因果关系，并相互影响。有学者应用电子喉镜观察OSAHS患者喉部黏膜体征，进行RFS，发现90%的OSAHS患者均伴有不同程度的〔6〕炎症的局部体征，且OSAHS的严重程度与RFS评分之间具有较强的相关性〔12〕。有研究通过24 h咽喉pH检测后发现，OSAHS的严重程度、呼吸暂停指数(AHI)及体重指数(BMI)均与LPR的发生存在密切相关性〔13〕。Wasilewska等〔14〕对21例伴有〔6〕的OSAHS患者给予质子泵抑制剂抗酸治疗4～8 w后可显著改善OSAHS症状并明显降低AHI，初步提示〔6〕可能为OSAHS的发病原因。Qu等〔15〕研究显示OSAHS患者出现食管功能参数变化和反流指标之间存在线性相关，这可能解释为什么这两种疾病的严重程度是相关的。

3 LPR与鼻部疾病

慢性鼻窦炎在成人中的发病率为2%～16%。Bohnhorst等〔16〕对返流组及对照组进行研究发现返流组慢性鼻窦炎的患病率显著高于对照组。LPRD引起的打喷嚏、流涕、鼻塞及嗅觉减退等一系列类似变应性鼻炎症状的特殊鼻炎疾病被称为“咽喉反流性鼻炎”，临床诊疗中应注意鉴别并给予正确的诊疗〔17〕。老年人的慢性鼻炎鼻窦炎和咽喉反流有关，其致病原因可能与自主神经功能失调有关。Loehrl等〔18〕对血管运动型鼻炎(VR)、血管运动鼻炎合并胃食管反流食管外表现(VR/EER)及对照组人群进行了一系列自主神经功能上的差异的测试，结果显示：与对照组相比VR及VR/EER人群中自主神经功能存在显著失调，且与单独的VR患者相比，VR/EER患者表现出更大程度的自主神经功能失调。Southwood 等〔19〕用胃蛋白酶(pH 7；0.1 mg/ml)处理人鼻腔上皮细胞后用电子显微镜观察，发现细胞内线粒体损伤，而对照组则无明显变化，表明线粒体损伤可能是胃蛋白酶致鼻部黏膜病变的致病机制之一。经过抗反流治疗后，需要手术进行干预的及一些难治性、反复发作的鼻窦炎患者数量显著减少，因此在进行鼻窦手术之前有必要对患者是否存在反流症状进行评估，对RSI>13和RFS>7的患者先进行抑酸治疗，若患者症状好转则可避免不必要的手术治疗。

4 LPR与老年慢性阻塞性肺疾病

研究显示LPRD与呼吸系统疾病相关，其中大部分为慢性阻塞性肺疾病患者。原因之一是解剖上的变化，即横膈膜的扁平化和胸腔内压力的波动会导致食管下括约肌的压力下降，从而导致LPR〔20〕。二是自主效应，即胃酸引起支气管肺反射的内源性效应。目前相关研究显示酸在反流患者咳嗽的发病机制中起到非常重要的作用，其通过迷走支气管肺感觉神经引起咳嗽〔21〕。在108例慢性阻塞性肺疾病的患者1年的随访中，将RSI、RSF与慢性阻塞性肺疾病严重性和急性加重期进行相关性分析显示：RSI和RFS是慢性阻塞性肺疾病严重急性加重的重要预测因子(P=0.03，P=0.047)，而只有RSI与呼吸困难的严重程度有关〔22〕。LPR症状在慢性阻塞性肺疾病患者中比对照组中更为严重，且发生频率更高〔23〕。

5 LPR与耳鼻喉疾病的相关基础研究进展

近年来，LPR的基础研究工作也得到了深入的发展，为探讨LPR相关疾病的发病机制奠定了研究基础。Youssef等〔24〕应用H.pylori粪便抗原(HPSA)在LPR患者喉黏膜和杓间区黏膜的活检中发现，幽门螺杆菌的感染率占研究组的57%。在LPR患者喉黏膜局部免疫微环境中，上皮细胞黏膜中CD8+细胞百分比增加(P<0.005)，而其他白细胞和粒细胞抗原未发生变化。上皮MHC类Ⅰ和Ⅱ的表达没有改变，但非经典MHC分子CD1d的表达增加〔25〕。有研究者对45例LPRD患者和38例健康人分别进行了血液成分的研究，结果显示：LPRD组和对照组相比较，有着高的血小板/淋巴细胞比例和低的平均血小板体积。血小板/淋巴细胞的比例与机体初始炎症症状有显著相关性。在治疗的第一和第三个月，血小板/淋巴细胞比例有所降低，平均血小板体积有所增加，机体炎症相关症状有所改善。因此可以将血小板/淋巴细胞比值及平均血小板体积作为评价LPR的新的炎症参数〔26〕。有学者研究显示：在LPR患者中，胃蛋白酶及胆汁酸的含量比健康对照组高出3倍，这为LPRD的诊断提供了一种新的工具〔27〕。在唾液中检测胃蛋白酶和胆汁酸是一种方便、无创、快速的技术，是一种高度敏感的技术，因此建议至少将此作为一种筛选方法，可以避免不必要地使用PPI。只有在唾液中胃蛋白酶的病理值情况下，才应该开始应用质子原抑制剂PPI进行治疗，也有患者应用抑酸治疗后仍有持续的不适症状，这和非酸性反流也有一定的联系。Bock等〔28〕在体外实验中研究，胃蛋白酶在正常的喉部和下咽上皮细胞中诱导了一种剂量和时间依赖性的细胞异常增殖，在细胞的癌变过程中发挥作用。这种增殖的诱导与基因和microRNA的表达变化有关，这些变化与肿瘤的形成是一致的。国外学者在后联合黏膜处检测碳酸酐酶Ⅲ和热休克蛋白(HSP)70的表达，结果显示：二者的表达与RFS和RSI 呈正比，有望成为LPR的客观检测指标〔29〕。

6 老年性LPR的治疗进展

对于老年性LPRD患者而言，抑酸治疗联合生活方式改变是目前主流的治疗方法，目前主张首选的药物PPI，每日2次，持续8 w。建议在抑酸治疗同时加以枸橼酸莫沙必利促进胃肠动力的治疗。门诊以慢性鼻窦炎就诊的老年患者，如果RSI>13分，建议进行抑酸剂及促胃肠动力治疗的同时联合应用鼻喷激素及鼻腔冲洗、口服抗生素等。研究发现Hp菌落和慢性喉炎的发生显著相关，故对LPR患者而言，抗幽门螺杆菌治疗可能有所帮助〔30〕。植物性饮食和碱性水也应该在老年性LPRD治疗中被考虑，因为在pH值大于8的碱性水中，胃蛋白酶会失活，这表明碱性水可能被用作对LPR患者的辅助治疗〔31〕。

综上所述，LPR与老年耳鼻喉科疾病存在着密切关系，虽然具体发病机制尚不十分明确，但我们在临床工作中对于慢性咽喉部疾病、鼻、鼻窦炎、OSAHS、发音障碍、慢性阻塞性肺疾病等疾病的老年患者需进行全面评估病因，应警惕有LPR存在，以减少漏诊、误诊，同时进行相应的治疗，以获得满意的临床疗效。