魏东法 王 飞

随着世界的不断发展，人们面临的压力也越来越大,人群中偏头痛的发生率不断增加[1]。有报道[2]说偏头痛依然是当前的一种常见疾病，发病人数约占世界人口总数的10%左右。因此,现在医药界急需一种安全、疗效好的治疗偏头痛的药物。盐酸洛美利嗪,化学名为1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪二盐酸盐,是由日本钟纺株式会社和法玛西亚-普强公司共同开发研制的，于1999年8月首次在日本上市,商品名为Terranas。盐酸洛美利嗪作为为一种新型的钙通道阻断剂,能够选择性地扩张脑血管,抑制神经原炎症,并对缺血缺氧性脑机能障碍有神经保护作用,对偏头痛[3]有较好效果且不良反应较小。

现在合成盐酸洛美利嗪的方法是以双(4-氟苯基)甲基酮为原料，用还原剂得到双(4-氟苯基)甲醇，再进行氯代或溴代[4,5]，如使用氯化亚砜、三氯化磷、浓盐酸等，然后和哌嗪反应得到中间体1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪与2,3,4-三甲氧基苯甲醛经Leuckart-Wallach反应或与2,3,4-三甲氧基苯氯(溴)甲烷反应得洛美利嗪[6～8]，然后成盐得到洛美利嗪。该路线后处理繁琐，且不利于环境保护；收率较低，无法满足工业生产。

本研究参照相关文献[9～11]对合成工艺进行了优化，直接以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪为起始物料，减少反应步骤，有利于环境保护；并优化反应温度、析晶溶剂，节约成本，增加产品纯度，并对产品进行精制，使其满足药用。反应方程式见图1。

图1 合成路线

1.仪器

熔点用X-4数字熔点仪测定,温度计经校正;1H-NMR用Bruker-Avance-500核磁共振仪,MS用6000 LCMS质谱仪测定;元素分析用Thermo型元素分析仪测定。纯度用agilent的HPLC。

2. 1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2,3,4-三甲氧基)哌嗪二盐酸盐

将40g2,3,4-三甲氧基苯甲醛和50g4,4-二氟苯甲基哌嗪加入至500ml反应瓶中。开启搅拌，升温至90～100℃，搅拌30分钟，控温90～100℃缓慢加入甲酸10g，15～20分钟加完，继续控温90～100℃搅拌1.5小时。降温至15～25℃，加入盐酸乙醇溶液(将38g盐酸倒入252g无水乙醇，搅拌均匀)，搅拌1小时。控温15～25℃，加入甲基叔丁基醚74g，搅拌析晶4小时。过滤，得湿品。将湿品放入热风循环烘箱中，控温60～70℃，干燥4小时，得淡黄色粉末状固体。收率73.5%,mp205～207℃(文献[9]mp204～207℃,收率56.9%)。HNMR(500MHz,DMSO):δ13.12(s,2H,HCl),7.65(s,4H,Ar-H),7.33(d,1H,Ar-H),7.09(t,4H,Ar-H),6.64(d,1H,Ar-H),5.22(s,1H,CH),4.41(s,2H,CH2),4.06(s,3H,CH3),3.92(s,3H,CH3),3.78(s,3H,CH3),3.49～3.46(m,4H,CH2),1.97(s,4H,CH2);MS(m/z):469,267,203;C,59.85;H,5.87;N,5.21。Found:C,59.81;H,5.89;N5.20。

3. 1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2,3,4-三甲氧基)哌嗪二盐酸盐精制

投料脱色：将400g无水乙醇和50g盐酸洛美利嗪粗品加入1L反应瓶中。开启搅拌，升温至70～80℃，加入2g药用炭,控温70～80℃，脱色1小时，过滤。滤液浓缩至100g左右，加入74g甲基叔丁基醚，室温搅拌析晶4小时。过滤，得湿品。将湿品和200g乙腈直接加入500ml反应瓶中，开启搅拌，回流状态下打浆5小时，慢慢降至室温，过滤，得湿品。将湿品置于真空干燥箱中(设定温度65.0℃)，真空度-(≥0.08MPa)干燥4小时，得白色鳞片状盐酸洛美利嗪。HPLC纯度，粗品98.93%，精制后99.59%。

1 郑红云.治疗偏头痛的新药Eletriptan[J].药学进展,1999,23(5):310.

2 金永寿.偏头痛的药物预防[J].国外医药(合成药.生化药.制剂分册),1999,20(1):30-32.

3 KANAZAWA T,MORITA T,HARADA K,et al.Selective effect of KB-2796,a new calcium entry blocker,on cerebral circulation:a comparative study of the effects of calcium entry blockers on cerebral and peripheral arterial blood flows[J].J Cardiovasc Pharmacol,1990,16(3):430-437.

4 OHTAKA H,KANAZAWA T,ITO K,et al.Benzylpiperazine derivatives.VI.Design and syntheses of vinylogs of 1-benzyl-4-diphenylmethylpiperazine derivatives and their cerebral vasodilating activities[J].Chem Pharm Bull,1987,35(10):4124-4129.

5 王立升.洛美利嗪的合成[J].广西大学学报(自然科学版),2001,26(2):105-107.

6 徐昌盛,陈国华,罗小川.盐酸洛美利嗪的合成[J].中国药科大学学报,2002,33(2):164-166.

7 NARSAIAH A,KUMAR J.A Simple and Efficient Synthesis of the Antimigraine Drug Lomerizine[J].Synthesis,2010,2010(12):1989-1991.

8 周萍.盐酸洛美利嗪的合成[J].中国现代应用药学,2003,20(3):186-187.

9 周萍.盐酸洛美利嗪的合成[J].中国现代应用药学,2003,20(3):186-187.

10 李强,朱月，等.盐酸洛美利嗪的合成方法[P].中国201310591413.7,2013-11-18.

11 吴荣贵,于年余,李大军.一种盐酸洛美利嗪的制备方法:,CN103601702A[P].2014.