黄春琳

（广西壮族自治区妇幼保健院，广西 南宁 538001）

胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor I，IGF-I）是一种功能、结构均和胰岛素相似的单链多肽，生物学活性广泛，与生长激素构成调节生长的激素轴，具有细胞增殖、分化作用，可调节细胞、组织生长，参与及促进创伤愈合过程等。肾脏是主要靶器官之一，本文将对该因子和肾脏疾病的相关性研究进行综述。

1 IGF-I结构和结合蛋白、受体

IGF-I相对分子质量为7650 d，由70个氨基酸组成，人类的IGF-I DNA序列已经克隆成功，其基因位于12q（22-24），由多个内含子和6个外显子组成。外显子1和2编码5’端的非翻译区（5’-UTR），外显子3、4编码成熟肽链和前体肽链的N端，外显子5、6编码IGF-l E肽链的残余部分以及3’-UTR。

IGF-I在人体循环中需要和有相同序列的、特异性的IGF结合蛋白（IGFBP）结合。人体循环中主要有6IGFBP，其中IGFBP-3是活性最强、数量最丰富的结合蛋白，能结合血液中95%～99%游离IGF。通过这种结合将IGF运输到相应的靶器官发挥作用，并且通过阻止IGF蛋白水解进而延长其在血清中的半衰期。IGFBP可表达于所有肾小球细胞。在肾组织中，其生物学功能是刺激肾小球近端小管上皮细胞及系膜细胞内DNA合成，可促进细胞增生、改善微血管循环、增加肾小球滤过率[1]，Yildiz等[2]通过检测肾病患儿肾组织和尿液中IGFBP-1，发现IGF可通过血管屏障影响肾小球微环境。IGF-I行使功能主要靠与IGF-I受体（IGF-IR）结合完成，IGF-IR经糖基化裂解成a和β亚基。a链为配体结合区域，β链则具有酪氨酸激酶活性部位。当IGF-I与其结合后，引起受体自身磷酸化，从而激活酪氨酸激酶，产生IGF-I的生物效应。

2 IGF-1与肾病综合征

蒋小云等[3]通过收集26例难治性肾病综合征患儿病例研究发现患儿尿 IGF-I水平升高，与24 h尿蛋白定量正相关，与血IGF-I水平呈负相关。该类患儿IGF-I随尿液排出增加，可能通过蛋白质营养不良调节机体IGF-1下降。该团队在肾病综合征鼠的研究中发现，肝脏IGFBP-3降低是血IGFBP-3降低的重要原因之一，进而影响了体内IGF-I的转运[3-4]。国外文献报道肾病鼠肝脏合成IGF是否减少有差异[5-6]。Feld等[7]研究鼠肾稳态 IGF-ImRNA水平降低，推测血IGF-I降低的因素之一是肾脏合成IGF-I减少。易著文等[8]研究肾病鼠血清IGF-1浓度和肝脏IGF-1mRNA表达均无差异，提示IGF-I的浓度减低可能归因于继发性营养不良，肾病本身对血清IGF-1的浓度无明显影响。对于肾病综合征治疗需要长期服用的糖皮质激素对IGF-1的影响，各家报道也不一致，部分结果提示IGF-I不受影响[9]，部分提示有减低[10]，国内学者报道激素所致的血清IGF-I减低部分来源于肝脏IGF-1基因转录下降。因此目前肾病综合征患儿出现IGF-I水平降低的机制仍在进一步研究中。

肾病综合征患儿存在高胆固醇等脂质代谢障碍。随着肾病患儿血IGF-I的减低，游离脂肪酸增加，同时抑制动脉粥样硬化形成的HDL、ApoA1脂质代谢均受到影响，其对血脂的调节作用机制尚不十分清楚，可能与其具有类胰岛素样作用有关。陈运生等[11]研究提示，在复发性肾病患儿中，动脉粥样硬化的风险更高，而外源性补充IGF-I可能会降低该风险。

国外学者研究[12]IGF-I与成骨细胞和破骨细胞的分化及增殖和密切相关，促进骨基质的合成。崔利文等[13]在成人肾病综合征患者中研究显示，IGF-I水平明显降低，且与骨密度（BMD）和骨钙素（BGP）正相关，与I型胶原吡啶交联C终端钛（CTx）负相关，提示IGF-1与PNS 患者的骨代谢异常密切相关。肾病综合征患儿服用的糖皮质激素可能通过直接损害骨细胞、引起继发性甲状旁腺功能亢进、降低性腺功能、使肠吸收和肾小管重吸收钙减少等途径导致药源性骨质疏松[14]，王玲等[15]在成人肾病综合征患者中研究发现，随着PNS的缓解，血IGF-1水平却随着糖皮质激素疗程的延长进一步降低，提示糖皮质激素对生长激素-IGF-l轴的作用可能占主导地位。

Macrae等[16]在动物模型发现。糖皮质激素主要通过下调生长激素受体的表达，减少局部IGF-1的产生及活性，从而减少骨形成。但糖皮质激素在人体内的作用机制是否如此还有待进一步研究揭示。同时他们还观察到，IGF-1下降早于BMD的下降及CTx的改变，且与BGP等骨代谢指标具有良好相关性。综上，监测血清IGF-1水平可较早地判断PNS 患者的骨代谢障碍，有利于及时治疗。通过对IGF-1的调节可为骨代谢发病机制提供新的研究思路，为治疗提供新的靶点。

3 IGF-I和急性肾损伤

在肾损伤的缺血再灌注后，肾小管上皮细胞可出现变性、凋亡、坏死，并伴随上皮细胞修复再生。马行一等[17]在缺血性肾损伤的大鼠模型注射IGF-1，通过动物模型证实：IGF-I可以提高肌酐清除率，通过IGF-I表皮生长因子轴体系来促进小管细胞的再生和加速肾功能的恢复。血栓素B2（TXA2）参与了肾脏缺血再灌注损伤过程，IGF-I降低TXA2水平，改善肾脏血液流变量及微循环。

国外文献报道IGF-I具有独特的效应对间充质干细胞有修复作用。IGF-1预处理骨髓间充质干细胞可促进细胞迁移，并提示促进干细胞迁移可提高肾损伤（acute kidney injury，AKI）的治疗潜力[18-19]。

有学者研究表明[20]，胰岛素样生长因子-1修饰的脐带源性间充质干细胞（UC-MSCs）对庆大霉素诱导的大鼠AKI有增强的保护作用，笔者推测IGF-I可能通过不同的信号途径影响不同来源间充质干细胞的迁移能力，例如PI3K-AKT信号通路已被证明具有调节间充质干细胞迁移能力的潜力。与正常UC-MSCs和UC-MSCs-载体相比，UC-MSCs-IGF-I具有较高的抗氧化、抗炎和细胞迁移活性，减轻细胞凋亡。因此，干细胞治疗与基因调控相结合在临床上对AKI的治疗具有特殊的潜力，为AKI的治疗开辟了新的治疗策略。

4 IGF-I和慢性肾脏病

生长激素-胰岛素样生长因子-胰岛素样生长因子结合蛋白（GHIGF-IGFBP）轴在维持正常肾功能和慢性肾脏病（CKD）的发生、发展中起着重要作用。血清IGF-I随CKD的不同分期、发病速度、蛋白尿量和缓解潜力而改变。国外学者研究[21]，间歇性地（治疗4 d，间隔3 d）给予一半量的IGF-I 50 μg/（kg·d）可以改善肾功能，达到透析的效果。这些研究支持IGF-I在CKD中的潜在作用，以推迟透析的需要。国外研究表明[22]，CKD患儿的生长衰竭是由于生长激素相对不敏感和功能方面的IGF缺乏所致。CKD患者的功能性IGF缺乏症可能是由于IGFBP循环水平升高而引起的IGF抵抗，或者是由于尿中IGF-IGFBP复合物排泄增加而导致的IGF缺乏症。此外，不仅GH和IGFS在循环中，而且局部产生的IGFS、高亲和力的IGFBP、低亲和力的胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白（IGFBP-RPS）也可能影响肾脏。进一步了解CKD的GH-IGF-IGFBP病因病理可能会导致这种毁灭性疾病的治疗策略的制定。应用IGF激动剂、胰岛素样生长因子-1受体拮抗剂（IGF-IR）作为CKD的治疗药物具有一定的应用前景。