李子龙 孙英慧

（1.中国医科大学附属第一医院肾内科，沈阳110001；2.沈阳军区总医院医学实验科）

肾病综合征分为原发性及继发性两大类，由多种不同病理类型的肾小球疾病所引起。

1 病理生理

1.1 大量蛋白尿 肾小球滤过膜具有分子屏障及阴电荷屏障作用，当这些屏障作用受损时对血浆中蛋白成分通透性增强，致使原尿中蛋白含量增多，当其增多明显超过近曲小管回吸收量时，形成大量蛋白尿。

1.2 低白蛋白血症 肾病综合征时大量白蛋白从尿中丢失，当肝脏白蛋白合成增加不足以克服丢失和分解时，则出现低白蛋白血症。此外，肾病综合征患者因胃肠道黏膜水肿导致饮食减退、蛋白质摄入不足、吸收不良或丢失，也是加重低白蛋白血症的原因。在严重肾小球病理改变情况下，血浆的某些免疫球蛋白(如IgG)和补体成分、抗凝及纤溶因子、金属结合蛋白及内分泌激素结合蛋白也可减少，患者易产生感染、高凝、微量元素缺乏、甲状腺和免疫功能低下等临床表现。

1.3 水肿 肾病综合征时低白蛋白血症、血浆胶体渗透压下降，使水分从血管腔内进入组织间隙，是造成水肿的基本原因。部分患者有效循环血量不足，可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及抗利尿激素分泌增强，促使肾小管对钠离子重吸收增加进一步加重水肿。

1.4 高脂血症 由于低白蛋白血症，肝脏合成白蛋白的同时合成脂蛋白也增加，导致高胆固醇和(或)高甘油三酯血症、血清中低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和脂蛋白a浓度增加。

2 原发性肾病综合征的病理类型及其临床特征

原发性的肾病综合征主要病理类型有微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎及局灶性节段性肾小球硬化。它们的病理及临床特征如下。

2.1 微小病变型肾病 光镜下肾小球基本正常，免疫病理检查阴性。电镜下有广泛的肾小球脏层上皮细胞足突融合消失，为本病的诊断依据。微小病变型肾病约占儿童原发性肾病综合征的80%～90%，成人原发性肾病综合征约10%左右。本病男性多于女性，儿童高发，成人发病率降低，但60岁后发病患者易出现高血压及肾功能损伤。90%病例对糖皮质激素治疗敏感，治疗后2周左右开始利尿，尿蛋白可在数周内迅速减少至阴性，血浆白蛋白逐渐恢复正常水平，最终可达临床完全缓解。但本病复发率高达60%，若反复发作或长期大量蛋白尿未得到控制，本病可能转变为系膜增生性肾小球肾炎，进而转变为局灶性节段性肾小球硬化。

2.2 系膜增生性肾小球肾炎 光镜下可见肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生。免疫病理检查可将本组疾病分为IgA肾病及非IgA系膜增生性肾小球肾炎，均常伴有C3于肾小球系膜区、或系膜区及毛细血管壁呈颗粒状沉积。电镜下在系膜区可见到电子致密物。本组疾病在我国的发病率很高，在原发性肾病综合征中约占30%，显著高于西方国家的10%。本病好发于青少年，男性多于女性。约一半的患者有前驱感染，部分患者为隐匿起病。本组疾病对糖皮质激素及细胞毒药物的治疗反应与其病理改变轻重相关，轻者疗效好，重者疗效差。

2.3 膜性肾病 光镜下可见肾小球基底膜弥漫性病变，免疫病理显示IgG和C3呈细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积。电镜下早期可见肾小球基底膜（GBM）上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。膜性肾病约占我国原发性肾病综合征的20%，而且有逐年增加的趋势。约有30%左右患者的临床表现可自发缓解。本病好发于中老年，男性多于女性。通常起病隐匿，约80%表现为肾病综合征，约30%可伴有镜下血尿。本病肾静脉血栓发生率可高达40%～50%。60%～70%的膜性肾病Ⅰ期患者，经糖皮质激素和细胞毒药物等治疗后可达临床缓解。常在发病5～10年后逐渐出现肾功能损害。

2.4 局灶性节段性肾小球硬化 光镜下可见肾小球病变呈局灶、节段分布。免疫病理检查显示IgM和C3呈团块状沉积在肾小球受累节段。电镜下可见肾小球上皮细胞足突广泛融合、足突与GBM分离及裸露的GBM节段。根据硬化部位及细胞增殖的特点，局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）可分为以下五种亚型：①经典型；②塌陷型；③顶端型；④细胞型；⑤非特殊型。其中非特殊型最为常见，约占半数以上，该病理类型约占我国原发性肾病综合征的5%～10%。本病多为青少年男性隐匿起病，部分病例可由微小病变型肾病转变而来。50%～75%患者表现以肾病综合征为其主要临床特点，约3/4患者伴有血尿，部分可见肉眼血尿。本病确诊时患者约半数有高血压和约30%有肾功能减退。多数顶端型FSGS糖皮质激素治疗有效，预后良好。塌陷型治疗反应差，进展快，多于两年内进入终末期肾衰。肾病综合征能否临床缓解与预后密切相关，不缓解者6～10年超过半数进入终末期肾衰。

2.5 膜增生性肾小球肾炎 病理特点：光镜下病理改变为系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，可插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，使毛细血管袢呈“双轨征”。免疫病理检查常见IgG和C3呈颗粒状系膜区及毛细血管壁沉积。电镜下系膜区和内皮下可见电子致密物沉积。该病理类型是我国原发性肾病综合征的少见类型。本病男性多于女性，好发于青壮年。约1/4～1/3患者常在上呼吸道感染后，肾功能损害、高血压及贫血出现早，病情多持续进展。3/4病例的血清C3持续降低，对本病诊断有重要意义。糖皮质激素及细胞毒药物治疗可能仅对部分儿童病例有效，成人疗效差。病变进展较快，发病10年后约有50%的病例将进展至慢性肾衰竭。

3 并发症

3.1 感染 与免疫球蛋白的丢失、免疫功能紊乱、蛋白质营养不良及应用糖皮质激素有关。常见感染部位为呼吸道、泌尿道、皮肤及自发性腹膜炎。感染是肾病综合征的常见并发症，也是导致肾病综合征复发和疗效不佳的主要原因之一，甚至造成死亡，应予以高度重视。不主张提前预防感染，但感染发生后要选择有效的抗生素进行积极控制。

3.2 血栓、栓塞并发症 抗凝血因子的丢失、有效血容量减少、高脂血症及血小板功能亢进造成血液黏稠度增加。肾病综合征以肾静脉血栓最为常见(发生率约10%～50%，其中75%病例因慢性形成，临床并无症状)，此外，肺血管血栓、栓塞，下肢静脉、下腔静脉、冠状血管血栓和脑血管血栓也不少见。长期有效的抗凝是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。

3.3 急性肾衰竭 肾病综合征患者有效血容量不足而致肾血流量下降，诱发肾功不全的肾前性因素。大量蛋白管型阻塞肾小管及肾静脉血栓的形成，均可引起肾小球滤过率骤然减少，又可诱发肾小管上皮细胞损伤、坏死，从而导致急性肾衰竭。

3.4 蛋白质及脂肪代谢紊乱 大量蛋白的长期丢失及低蛋白血症可导致营养不良与机体免疫力低下，内分泌素结合蛋白不足可诱发甲状腺低功内分泌紊乱。药物结合蛋白减少可能影响某些药物的药代动力学，使血浆游离药物浓度增加、排泄加速，影响药物疗效，而金属结合蛋白的丢失影响了微量元素的吸收。高脂血症增加血液黏稠度，促进血栓、栓塞并发症的发生，尤其甘油三酯的增加是心血管系统并发症的危险因素。

4 诊断和鉴别诊断

4.1 肾病综合征的诊断标准 ①尿蛋白＞3.5 g/d；②血浆白蛋白＜30 g/L；③水肿；④血脂升高。其中①②两项为诊断所必需。需要注意无病理诊断的肾病综合征只是一组症候群，而不是独立的疾病。诊断包括以下3个方面。①确诊肾病综合征。②确认病因：诊断原发性肾病综合征必须首先排除继发性的病因和遗传性疾病，最好能进行肾活检，作出病理诊断。③判定有无并发症。

4.2 肾病综合征与其他疾病的鉴别诊断

4.2.1 系统性红斑狼疮肾炎 好发于育龄期女性，依据多系统受损的临床表现和免疫学检查可检出多种自身抗体，肾脏病理多样免疫球蛋白及补体的沉积，呈现“满堂亮”，一般不难明确诊断。

4.2.2 过敏性紫癜肾炎 青少年多发，有典型的皮肤紫癜，可伴关节痛、腹痛及黑便，多在皮疹出现后1～4周左右出现血尿和(或)蛋白尿，典型皮疹及肾脏病理表现有助于鉴别诊断。

4.2.3 乙型肝炎病毒相关性肾炎 儿童及青少年多见，以蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现，常见的病理类型为膜性肾病，其次为膜增生性肾小球肾炎等。国内依据以下三点进行诊断：①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球肾炎；③肾活检切片中找到HBV抗原。

4.2.4 糖尿病肾病 中老年患者居多，病程10年以上的糖尿病患者易表现为肾病综合征。早期可发现尿微量白蛋白排泄率增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿及肾病综合征。糖尿病病史，特征性眼底病变及肾脏病理改变有助于鉴别诊断。

4.2.5 肾淀粉样变性 中老年发病，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分。肾受累时体积增大，临床表现为肾病综合征。肾淀粉样变性常需肾活检确诊。

4.2.6 骨髓瘤性肾病 中老年，男性多见，患者可有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、血清单株球蛋白增高、蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性，骨髓象显示浆细胞异常增生(占有核细胞的15%以上)，并伴有质的改变。多发性骨髓瘤累及肾小球时可出现肾病综合征临床特征。

5 治疗

5.1 一般治疗 给予优质低蛋白0.8～1.0 g/(kg·d)饮食。充分保证热量，每日每公斤体重不应少于126～147 kJ(30～35 kcal)。由于高蛋白饮食增加肾小球高滤过，可加重蛋白尿并促进肾脏病变进展，故目前一般不再主张应用。明显水肿时应低盐(＜3 g/d)饮食。应少进富含饱和脂肪酸(动物油脂)饮食，而采用富含多聚不饱和脂肪酸及富含可溶性纤维的饮食以减轻高脂血症。

5.2 对症治疗

5.2.1 利尿消肿

5.2.1.1 提高血浆胶体渗透压 血浆或白蛋白等静脉输注均可提高血浆胶体渗透压，促进组织间隙中水分的回吸收，如继而用速尿有时能获得良好的利尿效果。但由于大量蛋白的排出可引起肾小球高滤过及肾小管高代谢造成肾小球脏层及肾小管上皮细胞损伤、促进肾间质纤维化，故应严格掌握适应证。心力衰竭患者应慎用。

5.2.1.2 噻嗪类利尿剂 作用于髓袢升支厚壁段和远曲小管前段，通过抑制钠和氯的重吸收，增加钾的排泄而利尿。常用氢氯噻嗪25 mg，口服，3次/d。长期服用应防止低钾、低钠血症。

5.2.1.3 潴钾利尿剂 作用于远曲小管后段，排钠、排氯，但潴钾。醛固酮拮抗剂螺内酯20 mg，3次/d,可与噻嗪类利尿剂合用。长期服用需防止高钾血症，对肾功能不全患者应慎用。

5.2.1.4 袢利尿剂 作用于髓袢升支，对钠、氯和钾的重吸收具有强力的抑制作用。常用呋塞米(速尿)20～120 mg/d，分次口服或静脉注射。在渗透性利尿后随即给予此药效果更好，需谨防低钠血症及低钾、低氯血症性碱中毒发生。

5.2.1.5 渗透性利尿剂 通过提高血浆胶体渗透压，可使组织间隙中水分一过性回收入血。渗透性利尿剂通过肾小管内液的高渗状态，减少水、钠的重吸收而利尿。常用不含钠的右旋糖酐或淀粉代血浆(706代血浆)，250～500 mL静脉滴注，续用利尿剂可增强利尿效果。但由于其易与肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白和肾小球滤过的白蛋白一起形成管型，阻塞肾小管，而且高渗作用导致肾小管上皮细胞变性、坏死，多因素诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭。故少尿患者应慎用此类药物。

肾病综合征患者有效循环血容量减少加重血液高黏倾向，诱发血栓、栓塞并发症，利尿治疗的原则是宜稳不宜快。血液透析脱水是解决肾病综合征高度水肿的有效手段之一。

5.2.2 减少尿蛋白 大量蛋白尿是影响肾小球病预后的独立危险因素，已证实减少尿蛋白可以有效延缓肾功能的恶化。ACEI(如贝那普利)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)(如替米沙坦)，均可通过降低肾小球囊内压和直接影响肾小球基底膜对大分子的通透性而起到减少尿蛋白作用。

5.3 免疫抑制 糖皮质激素和细胞毒药物是目前治疗肾病综合征的基本手段。

5.3.1 糖皮质激素 糖皮质激素通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、消除尿蛋白的疗效。治疗方案如下。①起始足量而且要足疗程：常用药物为泼尼松1 mg/(kg·d)，口服8周，必要时可延长至12周。②缓慢减药：足量治疗后每2～3周减原用量的10%，当减至20 mg/d左右时症状易反复，应更加缓慢减量。③长期维持：最后以最小有效剂量(10 mg/d)再维持半年左右。激素可采取晨起一次顿服，以减轻激素的副作用。根据患者对糖皮质激素的治疗反应，可将其分为“激素敏感型”(用药8～12周内肾病综合征缓解)“激素依赖型”(激素减药到一定程度即复发)和“激素抵抗型”(激素治疗无效)三类。长期应用激素患者的副作用包括感染、药物性糖尿病、骨质疏松等，少数病例还可能发生股骨头无菌性缺血性坏死。

5.3.2 细胞毒药物 这类药物可用于“激素依赖型”或“激素抵抗型”的患者，一般不作为首选或单独治疗用药。环磷酰胺是国内外最常用的细胞毒药物，应用剂量为2 mg/(kg·d)，分1～2次口服或200 mg隔日静脉注射，也可采用每月冲击疗法，累积量达6～8 g后停药。主要副作用为骨髓抑制及中毒性肝损害，并可出现性腺抑制(尤其男性)、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。氮芥与硫唑嘌呤等由于副作用明显已很少采纳。

5.3.3 环孢素A 本药能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，已作为二线药物用于治疗激素及其他细胞毒药物无效的难治性肾病综合征。常用量为3～5 mg/(kg·d)，分两次空腹口服，服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100～200 ng/mL。服药2～3个月后缓慢减量，疗程半年。由于价格较昂贵、副作用较明显，而且停药后易复发，使其广泛应用受到限制。

5.3.4 霉酚酸酯 本药能够选择性抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。常用量为1.5～2 g/d，分2次口服，共用3～6个月，减量维持半年。已广泛用于肾移植后排异反应，副作用相对小。近年一些报道表明，该药对部分难治性肾病综合征有效，但因其价格较高，目前仍作为二线用药。已有导致严重贫血和伴肾功能损伤者应用后出现严重感染的个案报道，应引起足够重视。

5.3.5 依据肾脏病理类型治疗原发性肾病综合征

5.3.5.1 微小病变型肾病 激素治疗敏感，初治者可单用激素治疗。因感染、劳累而短期复发，去除诱因后仍不缓解者可再使用激素。疗效差，激素依赖或抵抗者应加用细胞毒药物，力争达到完全缓解并减少复发。

5.3.5.2 膜性肾病 对于本病的治疗目前有较大的争议，根据循证医学已有以下共识。①单用激素无效，必须激素联合烷化剂(常用环磷酰胺)。效果不佳的患者免疫抑制剂可换用小剂量环孢素，一般用药应在3个月至半年。②早期膜性肾病疗效相对较好。③如果低危的患者则提议可先密切观察6个月，控制血压和用ACEI或(和)ARB降尿蛋白，病情无好转再接受激素联合烷化剂治疗。另外，膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症，应予以积极防治。

5.3.5.3 系膜增生性肾炎与IgA肾病 可根据肾脏病理轻重采用单独激素或联合免疫抑制剂。需要注意去除诱因，治疗前驱感染灶，积极控制高血压等。ACEI及ARB类药物在此类疾病中的作用得到充分肯定。

5.3.5.4 局灶节段性肾小球硬化 建议足量激素治疗1 mg/(kg·d)用至6个月后，长时间足量激素可以达到20%缓解。无效称之为激素抵抗，可加用免疫抑制剂能够增加20%的缓解率。

5.3.5.5 膜增生性肾小球肾炎 本病疗效差，大量蛋白尿和(或)肾功能不全的未成年患者，长期足量激素治疗可延缓其病情进展。对于成年患者目前没有激素和细胞毒药物治疗有效的证据，阿司匹林和(或)双嘧达莫可以减少尿蛋白，但对延缓肾功能恶化无作用。如果肾功能正常、无大量蛋白尿的患者，基本无需治疗。但有学者也主张应用免疫抑制剂进行强化以及抗凝、抑制血小板凝集等治疗。

5.4 中医药治疗 国内有学者提出应用中药成剂昆仙胶囊或雷公藤总苷片，单独应用或结合激素治疗。国内研究显示上述药物具有抑制免疫、抑制肾小球系膜细胞增生的作用，并能改善肾小球滤过膜通透性。主要副作用为性腺抑制、肝功能损害及外周血白细胞减少等，及时停药后可恢复。

5.5 并发症防治 肾病综合征的并发症是影响患者长期预后的重要因素，应积极防治。

5.5.1 感染 激素治疗时无需应用抗生素预防感染，免疫增强剂能否预防感染尚不完全肯定。一旦出现感染应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗生素积极治疗，有明确感染灶者应尽快去除。严重感染难控制时应考虑减少或停用激素。

5.5.2 血栓及栓塞并发症 血浆白蛋白＜20 g/L时，提示存在高凝状态，即应开始预防性抗凝治疗，抗凝同时可辅以抗血小板药口服。对已发生血栓、栓塞者应尽早(6 h内效果最佳，但3 d内仍可望有效)给予尿激酶或链激酶全身或局部溶栓，同时配合抗凝治疗，抗凝药一般应持续应用半年以上。抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。

5.5.3 急性肾衰竭 可采取以下措施。①袢利尿剂：对袢利尿剂仍有效者应予以较大剂量，以冲刷阻塞的肾小管管型。②血液透析：利尿无效，并已达到透析指征者，应给予血液透析以维持生命，并在补充血浆制品后适当脱水，以减轻肾间质水肿。③原发病治疗：因其病理类型多为微小病变型肾病，应予以积极治疗。④碱化尿液：可口服碳酸氢钠碱化尿液，以减少管型形成。如处理不当可危及生命，若及时给予正确处理，大多数患者可望恢复。

5.5.4 蛋白质及脂肪代谢紊乱 在肾病综合征缓解前常难以完全纠正代谢紊乱。降脂药物可选择降胆固醇为主的羟甲戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂等他汀类药物，或降甘油三酯为主的氯贝丁酯类等。应在积极治疗原发病基础上加用降脂药物。当肾病综合征缓解后高脂血症可自然缓解，则无需再继续药物治疗。

6 预后

肾病综合征预后的个体差异很大。决定预后的主要因素有如下三点。①病理类型微小病变型肾病和轻度系膜增生性肾小球肾炎的预后好。早期膜性肾病仍有较高的治疗缓解率，晚期虽难以达到治疗缓解，但病情多数进展缓慢，发生肾衰竭较晚。膜增生性肾小球肾炎及重度系膜增生性肾小球肾炎疗效不佳，预后差，较快进入慢性肾衰竭。局灶节段性肾小球硬化自然病程中肾病综合征表现者10年肾存活率为50%。肾病综合征中激素治疗缓解者10年肾存活率达90%以上，对激素治疗无效者相应的存活率仅为40%。②临床因素。大量蛋白尿、高血压和高血脂均可促进肾小球硬化，上述因素如长期得不到控制，则成为预后不良的重要因素。③存在反复感染、血栓栓塞并发症者常影响预后。