王瑜元，白玉龙

复旦大学附属华山医院北院康复医学科，上海市201907

皮质脊髓束(corticospinal tract,CST)是重要的运动传导通路，是运动控制的基础，也是影响运动功能的主要结构。大多数CST轴突起源于中央前回和中央旁小叶前部的锥体细胞，部分CST起源于辅助运动区(supplementary motor area,SMA)和前运动皮质背部[1-2]。弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)发现[1]，CST起源于初级运动皮质(primary motor cortex,M1)占37%，初级感觉皮质(primary sensory cortex,S1)占32%，SMA占25%。CST轴突起源范围广泛，不局限于M1，从侧面支持CST可能不局限于运动功能[3]。

75%～90%的CST纤维在延髓锥体相互交叉，形成锥体交叉；交叉后的纤维形成皮质脊髓侧束，陆续止于同侧脊髓各节前角运动细胞；发出的纤维经脊神经根至脊神经，支配四肢带肌和四肢肌。未交叉的纤维形成皮质脊髓前束，其纤维逐节经白质前连合交叉，终止于对侧前角运动细胞。皮质脊髓前束中有部分纤维始终不交叉，而止于同侧脊髓前角细胞，这部分纤维也被称为Barne前外侧束，主要支配躯干肌。有研究发现[4-5]，皮质脊髓侧束完全损伤后，脑卒中患者手精细动作功能严重受损，因此认为皮质脊髓侧束的主要功能是控制远端精细动作。皮质脊髓前束主要支配躯干和四肢近端肌肉[6]。因此，CST对脑卒中患者运动功能，尤其是手功能恢复至关重要。

CST常用评价方法包括经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、脑功能成像、DTI和弥散张量纤维束成像(diffusion tensor tractography,DTT)。其中脑功能成像包括功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)和正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography,PET)。fMRI可以获得关于皮质水平CST起源的信息；TMS的运动诱发电位可获取运动通路的信息。DTI与DTT利用水分子弥散的各向异性进行成像，可用于脑白质纤维研究。部分各向异性(fractional anisotropy,FA)已被用于评估白质损伤后的纤维坏死程度。

1 CST与脑卒中后运动功能预后的相关性

脑卒中后CST的轴索和髓鞘受损，主要表现为Wallerian变性(Wallerian degeneration,WD)。脑卒中慢性期CST的改变与运动功能预后密切相关。早期研究发现[7-8]，MRI提示CST萎缩或信号改变提示WD，预示运动功能预后较差。Lindenberg等[9]对35例慢性脑卒中患者CST完整性与运动功能损伤的关系进行研究，表明内囊后肢FA不对称性(FA asymmetry,FAasy)与Fugl-Meyer运动功能评定量表评分和Wolf评分之间存在线性相关。Koyama等[10]采用FA比值(rFA)作为评价指标，对32例基底节区出血的患者进行DTI研究，发现虽然内囊放射冠层面的病灶直接影响CST，但大脑脚层面的rFA能更准确预测运动功能的转归。Jayaram等[11]对脑卒中后步行能力与CST完整性的关系进行研究，结果表明FAasy与步行能力间呈负相关。在轻中度慢性脑卒中患者中，双侧大脑运动纤维的不对称性与精细运动功能之间存在显著相关性[12]。Yu等[13]研究表明，WD根据FA指标的变化可以预测脑卒中患者远期运动功能状态，WD早期rFA指标的变化与患者美国国立卫生研究院卒中量表评分正相关。Liu等[14]通过DTI对缺血性脑卒中患者大脑脚层面WD进行定量分析发现，FA和rFA均与Brunnstrom运动功能分期存在相关性，可预测运动功能的转归。Jang等[15]发现，CST与上肢和下肢运动功能有关，与上肢运动功能，尤其手功能相关性更大。这也与前期研究发现皮质脊髓侧束主要控制远端肌肉精细动作相一致。

目前CST与脑卒中后运动功能预后的相关性研究多集中在慢性期，急性期CST改变能否预测长期运动功能预后有待进一步研究。

2 脑卒中后CST的恢复

脑卒中后损伤CST的恢复可促进患者运动功能改善。随着DTI和DTT技术的发展，关于CST轴突重塑的研究越来越多，这种轴突重塑可能有助于运动皮质重组和运动功能恢复。Jang等[16]应用DTT、TMS和fMRI描述1例脑出血患者CST 16个月内的恢复过程，发现CST按后顶叶皮质(损伤后1个月)、S1(损伤后4个月)、M1(损伤后16个月)的顺序逐渐恢复。

目前关于CST轴索重塑机制的研究报道了两种类型。第1种类型是健侧CST轴索再交叉，即同侧运动通路。目前大多数脑卒中后轴索重塑的研究多着重在于该类型。同侧运动通路是正常的运动控制通路，被认为是脑损伤后运动功能恢复的主要机制。目前对这个通路机制最主要的假说是失抑制：正常运动皮质通过胼胝体的抑制保持平衡；脑卒中后，患侧到健侧的胼胝体抑制活动减少。

Liu等[17]研究证明，卒中后CST重塑可促进运动功能恢复。动物实验显示，脑卒中发生后，健侧大脑发出的交叉至对侧颈髓的CST可以进行侧支发芽，再次跨越中线，支配同侧颈部脊髓运动单位，从而促进肢体运动功能恢复。Ueno等[18]也发现大鼠单侧感觉运动皮质破坏后，健侧CST在颈髓形成发芽纤维，并与脊髓内神经元形成新的连接。解剖和电生理学研究显示，这种重新连接的CST与运动神经元和前肢肌肉运动功能相关。但这种CST重塑在自然条件下，受中枢神经轴突生长抑制因素的制约。

第2种类型的轴索重塑是损伤皮质区域附近的代偿性接管。Starkey等[19]在大鼠脑卒中致前肢运动障碍模型中发现，前肢运动功能恢复较好的大鼠，后肢感觉运动皮质中大量神经元在颈髓处发生连接，它们的数量与前肢功能恢复程度相关；从颈脊髓的逆行追踪和从后肢感觉运动皮质的顺行追踪，都发现这些神经元与腰髓的原始连接丢失。表明运动皮质的重组可以是剧烈的(从后肢到前肢)，并涉及脊髓中的轴突发芽、分支形成。Okabe等[20]同样在大鼠脑卒中模型中发现损伤侧皮质的轴索重塑。神经示踪显示，康复训练增加从损伤侧次级运动皮质的喙侧前肢区域(rostral forelimb area,RFA)到支配前肢肌肉的下部脊髓的神经投射。RFA发出的纤维通常在上颈髓支配躯干、颈部和肩部肌肉；而实验大鼠中，这些纤维在脊髓背侧柱出现轴索延长，并在下颈髓支配上肢远端肌肉处形成新的连接。除轴突重塑外，RFA明显增大，并与功能恢复显著相关。

脑卒中后CST发生哪种类型的重塑受多种因素影响。卒中区域是重要的影响因素。重复TMS研究显示[21-22]，如损伤面积较大，丢失的功能被重新定位于健侧；损伤面积较小时，患侧运动皮质起关键作用。先前的研究也表明[10,23]，慢性脑卒中患者运动功能恢复取决于患侧CST的完整性，这意味着患侧运动皮质的保留程度可能是决定卒中后运动功能恢复的关键因素。Schulz等[24]证实，连接患侧M1和次级运动皮质通路显微结构的完整性，与脑卒中患者运动功能显著相关，当大部分M1被破坏，次级运动皮质可以作为运动功能恢复的基础。

3 CST与轴突再生抑制蛋白

成年哺乳动物中枢神经系统受损后，几种主要的抑制蛋白发挥抑制轴突再生的作用。Nogo-A、髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein,OMgp)是目前研究较多的抑制轴突再生的蛋白，这3种蛋白都与神经元上的Nogo受体(Nogo receptor,Nogo-R)结合[25-27]。

Nogo-A是在中枢神经系统髓磷脂中发现的一种抑制轴突生长的蛋白。中枢神经系统损伤后，Nogo-A阻止神经轴突生长，影响CST重塑。阻断Nogo-A受体有助于神经轴突生长。Nogo-A的单克隆抗体IN-1可中和Nogo-A的轴突生长抑制作用，从而促进损伤后神经轴突再生。用IN-1治疗中枢神经损伤大鼠，少量CST轴突能再生1 cm左右[28]。Liebscher等[29]发现，IN-1可以促进中枢神经轴突侧向发芽生长。切断2～6周龄大鼠CST后，将IN-1单抗杂交瘤细胞移入脑内，可在损伤处见到明显的神经纤维出芽。Nogo-R或Nogo-A、Nogo-B基因敲除小鼠脑梗死后运动功能恢复良好；脑梗死后1周时脑室内注射阻断Nogo-A功能的Nogo-R片段，同样促进CST重塑[30]。Lindau等[31]观察到，抗Nogo-A治疗可促进发自健侧的CST纤维在颈段脊髓向患侧脊髓的交叉投射。Wahl等[32]对脑卒中大鼠蛛网膜下腔注射Nogo-A抗体2周，紧接着进行2周高强度康复训练，发现大面积脑卒中大鼠的前肢功能几乎完全恢复；而在阻断Nogo-A的同时进行早期高强度康复训练则会降低疗效，并导致异常神经纤维生长模式；研究还发现，源自健侧的部分CST纤维，在颈段脊髓交叉到对侧脊髓，并重建受损的精细运动功能。对不完全性胸髓损伤大鼠进行Nogo-A抗体注射，实验组随后进行强化运动训练序贯疗法，而对照组仅予Nogo-A抗体注射，发现实验组运动功能恢复明显，组织学上可见CST神经轴突发芽及突触数量增加[33]。

MAG是髓鞘来源的神经生长抑制因子的主要成分。在神经系统发育的不同阶段，MAG显示不同的功能：发育期促进轴突生长，成熟期抑制轴突生长。从中枢神经系统髓鞘中分离的MAG明显抑制轴突生长，引起生长锥塌陷，抑制包括神经节细胞在内的多种神经元突起生长；通过免疫耗竭法除去MAG后，可明显减少髓鞘对轴突生长的抑制作用。Wong等[34]在视神经受损后，用激光急性选择性灭活MAG分子，发现有大量视网膜轴突再生，并穿过包括CNS髓鞘的损伤部位，推测MAG是髓鞘来源的神经因子分子的主要成分。

OMgp在少突胶质细胞表面表达，通过与受体NgR结合激活RhoA途径，从而抑制神经轴突再生[35]。敲除OMgp基因的脊髓损伤小鼠较正常野生小鼠功能恢复快，尤其在损伤早期[36]；同时发现，上行感觉神经纤维轴突和下行神经纤维轴突数量增加，RhoA激活减少[36]。

综上所述，CST是运动控制的重要通路。目前研究已发现CST损伤程度影响脑卒中后患者运动功能，尤其是上肢运动功能，并与患者长期运动功能预后相关。CST损伤后发生皮质水平和皮质下重塑，从而促进运动功能恢复。目前关于CST重塑机制研究尚不十分明确，有待进一步研究。